WO2006042440A1 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend canscora diffusa - Google Patents

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WO2006042440A1
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the plant Canscora diffusa, in the family Gentianaceae, a dosage form containing the composition and the use of the pharmaceutical composition.
  • Canscora decussata is used as a laxative, as a means of general health improvement, and as a general, unspecified nerve tonic.
  • Canscora lucidissima is reportedly used as a medicinal plant in China and Vietnam, but it does not specify what it is for diffusa, there is only one scientific work, in which the isolation of the active ingredient Diffutin, a Glycosyloxyflavan, is listed.
  • the active ingredient diffutin is assigned an "adaptogenic" effect. This is an effect against stress and against anxiety.
  • Canscora decussata contains xanthones C-glycosides, one of which, Magniferin, has anti-inflammatory and "CNS-lowering" effects, but it is not clear what the latter indication means, and it has a fungicidal and a weak effect It also has an anti-Mycobacterium tuberculosis effect and also spermicide in animal studies.
  • Ghosal, S. et al. describe the isolation of the active ingredient diffutin from the plant Canscora diffusa (Ghosal, S. et al .: "Diffutin, a novel adaptogenic glucosyloxyflavan from Canscora diffusa in Journal of Chemical Research, Synopses, 1983, page 330). Also referred to in this article is the "adaptogenic" (anti-stress and anti-anxiety) effect of this plant, which is called the main active ingredient of Canscora.
  • Object of the present invention is to propose new uses of substances or extracts of the plant of the genus Canscora diffusa, (family Gentianaceae).
  • Canscora diffusa is from the Gentianaceae family. It is a narrow, four-leaved annual plant that grows to a normal size of 15 to 60 cm.
  • the stems are quadrangular.
  • the leaves are arranged opposite, the lower ones are elliptical 4x1 cm in size, the upper ones are wider 2.5x1, 6 cm in size. They are dreinervig,
  • the flowers are purple-colored, numerous, two-sexed.
  • the petals are up to 1, 5 cm long. It can bloom all year round. (For more detailed botanical description, see attached copy of botanical books.) It grows well on moist rocks. It has a very wide distribution in tropical Africa, in the tropical areas of Asia, especially in Nepal, India, Sri Lanka, Vietnam, Laos, Thailand, Java, Philippines and tropical Australia.
  • the whole above-ground plant with stalk, leaf and flower without the root is used.
  • an alcoholic or aqueous / alcoholic solution mono-, di- or trihydric alcohols having 1 to 5 C atoms
  • the plant In order to be suitable for the production of the drug, the plant should be obtained from their natural occurrence. Alternatively, it can also be grown and then obtained.
  • the usual methods such. Cleaning, crushing and drying and stabilization method used.
  • drying methods lyophilization should be mentioned in particular.
  • stabilization methods the preservation with 96% ethanol should be mentioned.
  • the alcoholic extract or the trituration with lactose is preferably used at a concentration of 1 nanogram per single dose.
  • the dosage is given as a single dose at intervals of 1 to 12 months, preferably 2-4 months, according to stopping the improvement in the symptoms.
  • compositions containing Canscora diffusa or their use in the use according to the invention are carried out in the usual way by means of common pharmaceutical and technological processes.
  • the extract or the trituration with milk sugar is processed together with suitable pharmaceutically acceptable excipients and carriers to the drug forms suitable for the various indications and application sites.
  • An important systemic administration form is peroral administration as tablets, hard or soft gelatin capsules, dragees, powders, pellets, microcapsules, oblong compresses, granules, chewing gums. Lozenges, chewing gum, sachets or globules.
  • adjuvants for the preparation of pharmaceutical compositions for peroral administration for example, counter sticking and lubricating and release agents, dispersants, such as flame-dispersed silica, disintegrants, such as various types of starch, PVP, cellulose esters as granulating agents, such as waxy and or polymeric substances on Euthragit ® , cellulose or Cremophor ® base used.
  • dispersants such as flame-dispersed silica
  • disintegrants such as various types of starch, PVP
  • cellulose esters as granulating agents, such as waxy and or polymeric substances on Euthragit ® , cellulose or Cremophor ® base used.
  • Antioxidants sweeteners, such as sucrose, xylitol or mannitol, flavoring agents, flavorings, preservatives, ingredients, buffering agents, directing agents; such as microcrystalline cellulose, starch and starch hydrolysates (for example Celutab ®), lactose, polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone and Dicalcimphosphat, lubricants, fillers, such as Lact ⁇ se or starch, binders in the form of lactose.
  • Starches such as wheat or corn or rice starch, cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose or silica, talc, stearates such as magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, talc, siliconized talc, stearic acid, cetyl alcohol, hydrogenated fats, may also be used.
  • Ais Hiifs- or carriers are recordable as sodium alginate as gelling agent for the preparation of a suitable basis or cellulose derivatives, such as guar or xanthan gum, inorganic gelling agents, such as aluminum hydroxides or bentonites (so-called thixotropic gel-forming agent), polyacrylic acid derivatives, such as Carbopol ®, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose or carboxymethyl cellulose. Furthermore, amphiphilic lower and higher molecular weight compounds such as phospholipids come into consideration.
  • the gels can be present either as water-based hydrogels or as hydrophobic organelles, for example based on mixtures of low and high molecular weight paraffin hydrocarbons and vaseline.
  • Suitable emulsifiers are anionic, cationic or neutral surfactants, for example alkali soaps, metal soaps, amine soaps, sulfurized and sulfonated compounds, invert soaps, high coat alcohols, partial fatty acid esters of sorbitan and polyoxyethylene abitans, wool wax, lanolin or other syndthetic products for the preparation of the oil / water and / or or water / oil emulsions.
  • the hydrophilic organogels can be prepared, for example, based on high molecular weight polyethylene glycols. These gel-like shapes are washable.
  • lipids in the form of fatty and / or oil and / or waxy components for the preparation of ointments are vaseline, natural or synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols, fatty acid esters, for example as mono-, di- or triglydeides, paraffin oil or vegetable oils, hydrogenated castor oil or coconut oil, lard, synthetic fat, eg based on caprylic, capric, lauric and stearic acid, or triglyceride mixtures such as Miglycol® used.
  • osmatically effective acids and alkalis e.g. Hydrochloric acid, citric acid, caustic soda, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, and also buffer systems, e.g. Citrate, phosphate, Tris buffer or triethanolamine.
  • buffer systems e.g. Citrate, phosphate, Tris buffer or triethanolamine.
  • preservatives e.g. Methyl or Popylbenzoat- (parabens) or sorbic acid are added.
  • topically administrable forms include pastes, powders or solutions.
  • the pastes often contain lyophilic and hydrophilic excipients with a very high proportion of fat as the basis for consistency.
  • the powders or topically applied powders may be used to increase the dispersity and the flow and lubricity and to prevent agglomerates, such as starches, such as wheat or rice starch, flame-dispersed silica or silica, which also serve as a diluent.
  • Particularly suitable as tra ⁇ sdermale systems are patches which, based on various layers and / or mixtures of suitable excipients and carriers, are capable of delivering the active ingredient in a controlled manner over longer or shorter periods of time.
  • the membrane permeation enhancing substances or permeation promoters such as oleic acid, Arzone®, adipic acid derivatives, ethanol, urea, popyl glycol in addition to suitable auxiliaries and carriers, such as solvents, polymeric components , such as based on Eutragit®, into consideration.
  • the patches are preferably applied to the inside of the forearm.
  • injectables can also be administered. These are either in the form of ampoules or as so-called ready-to-use Injektabilia, e.g. as pre-filled syringes or disposable syringes, besides also in vials for multiple removal, prepared.
  • Administration of the injectables may be in the form of subcutaneous (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenous (Lv.) Or intracutaneous (i. E.) Administration.
  • the respectively suitable injection forms can be used in particular as solutions, crystal suspensions, nanoparticulate or colloidally disperse systems, such as e.g. Hydrosols.
  • the injectable preparations can also be prepared as concentrates, which can be adjusted with aqueous isotonic diluents to the desired active ingredient dosage. Furthermore, they may also be used as powders, e.g. Lyophilisates are prepared, which are then preferably dissolved or dispersed immediately before administration with suitable diluents.
  • Suitable excipients and carriers in the preparation of the injectable preparations are acqua ste ⁇ lisata, the pH-influencing substances, such as organic and inorganic acids and bases, and their salts, buffer substances for adjusting the pH, isotonizing, such as sodium chloride, sodium bicarbonate , Glucose and fructose, surfactants or surface-active substances and emulsifiers, such as partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan (Tween®), or fatty acid esters of polyoxyethylene (Cremophor®), fatty oils, such as peanut oil, soybean oil and castor oil, synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate , Isopropyl myristate and neutral oil (Miglycol®), as well as polymeric auxiliaries, such as, for example, gelatin, dextran, polyvinylpyrrolidone, the solubility-increasing additives of organic solvents, such as,
  • Administration may also be perlingual.
  • Delayed release dosage forms may also be used.
  • composition of the present invention containing Canscora diffusa can be found in many disorders of the central nervous system (CNS), especially in impaired concentration, disturbed nerves, school impairments, school refusal, dyslexia, mental retardation and developmental retardation, speech development delay, confusion states, mental dementia and senile dementia , Alzheimer's disease, in memory impairment, in fragile (X) syndrome, in psychosis, depression, schizophrenia, in affective psychoses, in mania, in hyperkinetic behavioral disorders in children and adults, in hemucinations, in compulsive acts such as Compulsory washing, behavioral abnormalities, anorexia nervosa, listlessness, borderline syndrome, autism, bipolar mood disorders, mental disability, test lamp fever, nightmares, tics, lack of self-confidence.
  • CNS central nervous system
  • the pharmaceutical composition according to the invention with an extract of the plant Canscora diffusa was applied in 274 patients within about 6 to 7 years, of which 106 were female. Among these 274 patients, a clear subjective and objective improvement of the symptoms occurred at 183. For each of the 274 patients, one single dose was used. In the period of the effect of the single dose no other drugs (either internally or externally eg as ointments) were administered, no vitamins, trace elements, minerals, phytotherapeutics, etc., so that the effect alone is attributable to the drug used by Canscora diffusa.
  • the amount of active ingredient was always in the nanogram range or even lower, in the picogram range.
  • a single dose should be given no sooner than 7 weeks.
  • the longest duration of effect was 11 months, that is to say that the symptoms that led to the indication for Canscora diffusa did not return until after 11 months in these patients, so that only then was a single dose necessary.
  • the average duration of a single dose is two to three months.
  • the duration of action of a single dose depends on the severity of the disease. The need for repetition exists only with recurrence of the complaints.
  • the compliance is as high as in the case of the Canscora diffusa-containing pharmaceutical compositions according to the invention.
  • Canscora diffusa containing pharmaceutical composition are significantly lower than comparable psychotropic drugs, such as Ritalin ® (is about 4 to 6 times as expensive), Captagon ® (is about 4 times more expensive), Dogmatil ® (is about 5 times more expensive), Fluctin ® (is about 10 times as expensive), Ludiomil ® (is about 2 times as expensive).
  • comparable psychotropic drugs such as Ritalin ® (is about 4 to 6 times as expensive), Captagon ® (is about 4 times more expensive), Dogmatil ® (is about 5 times more expensive), Fluctin ® (is about 10 times as expensive), Ludiomil ® (is about 2 times as expensive).
  • the invention relates to a pharmaceutical composition containing an active substance obtained from a plant of the genus Canscora in the family Gentianaceae, particularly obtained an active ingredient from a plant "of the type Canscora diffusa.
  • composition of the invention with a content of Canscora can in many disorders in central nervous system, in particular in case of impaired concentration, learning disabilities, at school performance weakness, Schul elaboratesverweigemng, dyslexia, mental retardation and developmental retardation, speech development delay, Verwirmngszuenten, mental dementia and senile dementia, Alzheimer's disease, memory impairment, fragile (X) syndrome, psychosis , Depression, schizophrenia, affective psychoses, mania, anxiety and panic states, hyperkinetic behavioral disorders in children and adults, hallucinations, obsessional behavior such as washing compulsion, behavior sauf Wurkeiten be administered in anorexia nervosa, with listlessness in borderline syndrome, autism, "in bipolar affective disorders, mental disabilities, in fright, in nightmares, with tics, with lack of self-confidence.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen Wirkstoff gewonnen aus einer Pflanze der Gattung Canseora in der Familie der Gentianaceae enthält, insbesondere einen Wirkstoff gewonnen aus einer Pflanze der Art Canscora diffusa. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem Gehalt an Canscora kann bei vielen Störungen im zentralen Nervensystem, insbesondere bei Konzentrationsstörungen, Lernstörungen, bei Schulleistungsschwäche, bei Schulleistungsverweigerung, bei Legasthenie, geistiger Retardierung und Entwicklungsretardierung, bei Sprachentwicklungsverzögerung, bei Verwirrungszuständen, geistiger Demenz und Altersdemenz, Morbus Alzheimer, bei Gedächtnisschwäche, bei fragilem (X)-Syndrom, bei Psychosen, Depressionen, Schizophrenien, bei affektiven Psychosen, bei Manien, bei Angstund Panikzuständen, bei Hyperkinetischen Verhaltensstörungen bei Kindern und bei Erwachsenen, bei Haluzinationen, bei Zwangshandlungen wie z.B. Waschzwang, bei Verhaltensauffälligkeiten, bei Anorexia nervosa, bei Antriebslosigkeit, bei Borderline-Syndrom, bei Autismus, bei bipolaren affektiven Störungen, bei geistigen Behinderungen, bei Lampenfieber, bei Albträumen, bei Tics, bei Mangel an Selbstvertrauen verabreicht werden.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Canscora diffusa
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt der Pflanze Canscora diffusa, in der Familie der Gentianaceae, eine Darreichungsform enthaltend die Zusammensetzung sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Es ist bekannt, dass die im tropischen Klima vorkommende Canscora diffusa auf den Philippinen in Form eines Absudes der Pflance als ein Tonikum und als ein Mittel gegen Magenschmerzen eingesetzt wird (Lemmens, R.H.M.J.: Canscora diffusa (VaIh) R. Br. ex Roemer & Schultes"). Canscora decussata wird als Abführmittel, als ein Mittel für die allgemeine Verbesserung des Gesundheitszustandes und als ein allgemeines, nicht näher spezifiziertes Nerventonikum verwendet. Canscora lucidissima wird angeblich als Medizinalpflanze in China und Vietnam verwendet, wobei jedoch nicht angegeben ist wofür. Bezüglich Canscora diffusa gibt es nur eine wissenschaftliche Arbeit, in der die Isolierung des Wirkstoffes Diffutin, einem Glycosyloxyflavan, aufgeführt ist. Dem Wirkstoff Diffutin wird eine „adaptogene" Wirkung zugemessen. Darunter versteht man eine Wirkung gegen Stress und gegen Angst. Canscora decussata enthält Xanthone C-Glykoside, von denen eines, das Magniferin, entzündungshemmende und eine „ZNS-senkende" Wirkung hat. Es ist allerdings nicht klar, was unter der letzteren Indikation zu verstehen ist. Außerdem hat es eine fungizide Wirkung und eine schwache Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis. Außerdem wirkt es im Tierversuch Spermizid.
Ghosal, S. et al. beschreiben die Isolation des Wirkstoffes Diffutin aus der Pflance Canscora diffusa (Ghosal, S. et al.: „Diffutin, a new adaptogenic glucosyloxyflavan from Canscora diffusa in Journal of Chemical Research, Synopses, 1983, Seite 330). Auch in diesem Artikel wird auf die „adaptogene" Wirkung (gegen Stress und gegen Angst) dieser Pflanze hingewiesen. Es wird das Diffutin als der Hauptwirkstoff von Canscora genannt.
Der gleiche Autor (Ghosal, S.) beschreibt in einem Artikel (Ghosal, S. et al. „Dichotosin and Dichotosinin, 2 adaptogenic Glucosyloxyflavans from Hoppea-Dichotoma", Photochemistry (Oxford), Bd. 24, Nr. 4, 1985, Seiten 831-833) die „adaptogene" Wirkung von 2 - Glycosyloxyflavanen, dem Dichotosin und dem Dichotosinin, gewonnen aus der Wurzel der Pflanze Hoppea dichotoma. Es wird auch auf die frühere Schrift des gleichen Autors (Ghosal) über Diffutin in Canscora diffusa Bezug genommen. Bezüglich Canscora diffusa werden keine neuen Erkenntnisse offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verwendungsmöglichkeiten von Stoffen oder Extrakten aus der Pflanze der Gattung Canscora diffusa, (Familie der Gentianaceae) vorzuschlagen.
Es besteht ein großer Bedarf für die Bereicherung der Therapie insbesondere die Behandlung von Störungen im intellektuellen Bereich, Arzneistoffe bzw. Arzneimittel bereitzustellen, die nicht nur eine gute Wirksamkeit besitzen, sondern auch eine große Indikationsbreite sowie geringe oder keine Nebenwirkungen.
Diese Aufgabe wurde in überraschender weise durch die Bereitstellung der unten beschriebenen Canscora diffusa-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgreich gelöst. Es wurde gefunden, dass Extrakte aus der Pflanze Canscora diffusa zur Behandlung von Krankheiten des psychischen und intellektuellen Bereiches eingesetzt werden können. Im psychischen Bereich betrifft es die Behandlung von Psychosen wie Schizophrenie und Depression, im intellektuellen Bereich die Behandlung von Störungen der Lern- und Merkfähigkeit, z.B. das ADS (Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom), die mangelnde Bereitschaft der Schüler zur Aufnahme des Unterrichtsstoffes, den Verlust des Gedächtnisses, z.B. bei Demenz, Alzheimer.
Die therapeutische Anwendung der Pflanze Capscora diffusa im psychischen und intellektuellen Bereich ist bisher nicht bekannt.
Im Lichte dieses Standes der Technik ist der Befund, dass die Pflanzenspezies Canscora diffusa die unten beschriebene pharmakologische Aktivität aufweist, die sie ganz besonders zur Therapie von Krankheiten des Zentralnervensystems geeignet macht, unerwartet.
Die pharmakologischen Testergebnisse, aus denen diese Schlussfolgerungen gezogen werden mussten, sowie die konkreten Indikationen im psychischen und intellektuellen Bereich werden in der Beschreibung im Einzelnen dargelegt und erläutert.
Canscora diffusa kommt aus der Familie der Gentianaceae. Es ist eine schmale vieiverästelte einjährige Pflanze, die normaleαveise 15 bis 60 cm groß wird. Die Stengel sind viereckig. Die Blätter sind gegenständig angeordnet, die unteren sind elliptisch 4x1 cm groß, die oberen sind breiter 2,5x1 ,6 cm groß. Sie sind dreinervig, Die Blüten sind lila-farben, zahlreich, zweigeschlechtlich. Die Blütenblätter sind bis zu 1 ,5 cm lang. Es kann das ganze Jahr über blühen. (Genauere botanische Beschreibung siehe beiliegende Kopie aus Botanik- Büchern.) Sie wächst gut auf feuchten Felsen. Es hat eine sehr weite Verbreitung, im tropischen Afrika, in den tropischen Gebieten in Asien, da insbesondere in Nepal, Indien, Sri Lanka, Vietnam, Laos, Thailand, Java, Philippinen und im tropischen Australien.
Für die erfindungsgemäßen Drogen wird vorzugsweise die ganze oberirdische Pflanze mit Stengel, Blatt und Blüte ohne die Wurzel verwendet. Denkbar ist jedoch auch, die Pflanze mit einer alkoholischen oder wässerigen/alkoholischen Lösung (ein-, zwei- oder dreiwertige Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen) zu extrahieren und das Extrakt einzusetzen.
Um für die Herstellung der Droge geeignet zu sein, sollte die Pflanze aus ihrem natürlichen Vorkommen gewonnen werden. Hilfsweise kann sie auch angebaut und dann gewonnen werden.
Zur Aufbereitung der Pflanze werden die üblichen Verfahren wie z.B. Reinigungs-, Zerkleinerungs- und Trocknungs- und Stabilisierungsverfahren verwendet. Unter den Trocknungsverfahren ist insbesondere die Gefriertrocknung zu nennen. Unter den Stabilisierungsverfahren ist die Konservierung mit 96%igen Ethanol zu erwähnen.
Da die Droge bei längerem Transport nicht haltbar ist, ist entweder die oben genannte Konservierung mit 96%igen Ethanol besonders zu empfehlen, oder noch besser die sofort nach der Gewinnung durchgeführte Verreibung mit Milchzucker, z.B. in einer porzellanenen, aufgerauten Reibeschale, die folgendermaßen durchgeführt wird. 1 Gewichtsteil der frischen Pflanze wird über eine Stunde lang mit 100 Gewichtsteilen Milchzucker (Lactose) verrieben, bis eine trockene pulverförmige grünlich gefärbte Substanz entstanden ist.
Der alkoholische Extrakt oder die Verreibung mit Milchzucker wird vorzugsweise in einer Konzentration von 1 Nanogramm pro Einzelgabe verwendet.
Die Dosierung erfolgt als Einzelgabe im Abstand von 1 bis 12 Monaten, vorzugsweise 2-4 Monaten, entsprechend dem Anhalten der erzielten Besserung der Beschwerden. Therapeutische Darreichungsformen
Die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Canscora diffusa bzw. deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üblicher Weise mittels geläufigen pharmazeutisch-technologischen Verfahren. Dazu wird der Extrakt oder die Verreibung mit Milchzucker zusammen mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsorte geeigneten Arzneiformen verarbeitet.
Eine wichtige systemische Applikationsform ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabietten,. Lutschpastillen, Kaugummi, Sachets oder Globuli.
Als Hilfsstoffe für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z.B. flammendisperses Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie z.B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granuliermittel, wie z.B. wachsartige und oder polymere Stoffe auf Euthragit®, Cellulose oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigentien Aromastoffe, Konservierungsmittel, Fabstoffe, Puffersubstanzen, Direktappljziermittel; wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolisate (z.B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalcimphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z.B. Lactαse oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, . Stärkearten, wie z.B. Weizen oder Mais bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z.B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, siliconisierter Talk, Stearinsäure, Cetylakohol, hydrierte Fette, können ebenfalls verwendet werden.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut lassen sich die üblichen Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser- Waser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen nennen.
Ais Hiifs- bzw. Trägerstoffe eignen sich bespielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z.B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z.B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sogenannte thixotrope Gelbildner), Polyacrylsäurederivate, wie z.B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphyphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen wie Phospholipide in Betracht. De Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organgele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffen und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich aninonische, kationische oer neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fellalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensabitans, Wollwach, Lanolin oder andere syndthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf der Basis hochmolekularer Polyehtylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und /oder wachsartiger Komponentenzur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, zum Beispiel als Mono-, Di-, oder Triglydeide, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fett, z.B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis, oder Triglyderidmischungen wie Miglycol® eingesetzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmatisch wirksame Säuren und Laugen, z.B. Salzsäure, Zitronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrongencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z.B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin, verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Popylbenzoat- (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlage häufig lyophile und hydrophile Hilfstoffe mit sehr hohem Fettstoffanteil. Die Puder oder topisch applizierbaren Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z.B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperse Siliciumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten. Als traπsdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffen den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdririgung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspromotoren, wie z.B. Ölsäure, Arzone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Popylglycol neben geeigneten Hilf- und Trägerstoffen, wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, wie z.B. auf Basist von Eutragit®, in Betracht.
Die Pflaster werden vorzugsweise auf der Unterarm-Innenseite aufgebracht.
Des Weiteren können auch Injektabilia verabreicht werden. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sogenannte gebrauchsfertige Injektabilia, z.B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme, hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c), intramuskulären (i.m.), intravenösen (Lv.) oder intrakutanen (i.e.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z.B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wässrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung • eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z.B. Lyophylisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden.
Als Hilf- und Trägerstoffe bei der Herstellung der injizierbaren Zubereitungen kommen acqua steήlisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z.B. organische und anorganische Säuren und Basen, sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z.B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. oberflächenaktive Subastanzen und Emulgatoren, wie z.B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®), oder z.B. Fettsäureester des Polyoxyethylen (Cremophor®), fette Öle, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z.B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglycol®), sowie polymere Hilfsstoffe, wie z.B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, die Löslichkeit erhöhende Zusätze organischer Lösungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Ethanol, N1N- Dimethylacetamid oder komplexbildender Stoffe, wie z.B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z.B. Benzolsäurehydroxypopyl- und methylester, Benzylakohol, Antioxidantien, wie z.B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z.B. EDTA, in Betracht.
Die Verabreichung kann auch perlingual erfolgen.
Darreichungsformen zur verzögerten Freisetzung können ebenfalls verwendet werden.
Der Fachmann kann die jeweils geeigneten Arzneiformen in Einklang mit den Rezeptvorschriften und Verfahrensweisen auf Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen leicht erkennen und herstellen.
Indikationsgebiete
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem Gehalt an Canscora diffusa kann bei vielen Störungen im Zentralen Nervensystem (ZNS), insbesondere bei Konzentrationsstörungen, Lemstörungen, bei Schulleistungsschwäche, bei Schulleistungsverweigerung, bei Legasthenie, geistiger Retardierung und Entwicklungsretardierung, bei Sprachentwicklungsverzögerung, bei Verwirrungszuständen, geistiger Demenz und Altersdemenz, Morbus Alzheimer, bei Gedächtnisschwäche, bei fragilem (X)-Syndrom, bei Psychosen, Depressionen, Schizophrenien, bei affektiven Psychosen, bei Manien, bei Hyperkinetischen Verhaltensstörungen bei Kindern und bei Erwachsenen, bei Haluzinationen, bei Zwangshandlungen wie z.B. Waschzwang, bei Verhaltensauffälligkeiten, bei Anorexia nervosa, bei Antriebslosigkeit, bei Borderline- Syndrom, bei Autismus, bei bipolaren affektiven Störungen, bei geistigen Behinderungen, bei Prüfungslampenfieber, bei Albträumen, bei Tics, bei Mangel an Selbstvertrauen verabreicht werden.
Pharmakologisch experimenteller Teil
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrakt der Pflanze Canscora diffusa wurde innerhalb von circa 6 bis 7 Jahren bei 274 Patienten angewendet, von denen waren 106 weiblich. Unter diesen 274 Patienten trat bei 183 eine deutliche subjektive und objektive Besserung der Beschwerden auf. Bei allen 274 Patienten ist jeweils eine Einzelgabe angewendet worden. Im Zeitraum der Wirkung der Einzelgabe wurden keinerlei andere Medikamente (weder innerlich noch äußerlich z.B. als Salben) verabreicht, auch keine Vitamine, Spurenelemente, Mineralien, Phytotherapeutika, usw., so dass die Wirkung allein der eingesetzten Arzneigabe von Canscora diffusa zuzuordnen ist.
Die Wirkstoffmenge lag immer im Nanogramm-Bereich oder noch tiefer, im Pikogramm- Bereich.
Bei den meisten Patienten trat die Besserung der Beschwerden ohne eine vorangegangene Verschlimmerung der bestehenden Symptomatik auf. In circa 5 % der Fälle wurde eine für maximal 5 bis 14 Tage anhaltende leichte Verschlimmerung der Symptomatik beobachtet. In 10 bis 20 % der Fälle zeigten sich kurzfristig (für einige Tage) frühere, nicht im Zusammenhang mit der bestehenden Symptomatik stehende somatische Beschwerden, was von den meisten Patienten häufig als Lösung noch nicht erledigter Probleme oder früherer Unterdrückungen gedeutet wurde. Bei circa 25% der Fälle trat in der dritten Woche nach der ersten Einnahme in deutlich abgeschwächter Form die ursprüngliche Symptomatik nochmals kurzfristig wieder auf. Sie klang aber nach einigen Stunden bzw. einigen Tagen ohne eine erneute Arzneigabe wieder ab.
Bezüglich der Dosierungshäufigkeit ist zu bemerken, dass bei diesen 183 Patienten, bei denen eine deutliche Besserung oder Heilung eintrat, eine Wiederholung der Einzelgabe nach frühestens 7 Wochen notwendig war. Die längste Wirkungsdauer lag bei 11 Monaten, d.h., dass sich bei diesen Patienten erst nach 11 Monaten die Beschwerden, die zur Indikation von Canscora diffusa geführt hatten, wieder einstellten, so dass erst dann eine erneute Einzelgabe erforderlich war. Die durchschnittliche Wirkungsdauer einer Einzelgabe liegt bei zwei bis drei Monaten. Die Wirkungsdauer einer Einzelgabe ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Die Notwendigkeit zur Wiederholung besteht erst bei Wiederauftreten der Beschwerden.
Bei keinem der 274 untersuchten Patienten, bei denen Canscora diffusa angewendet wurde, traten irgendwelche Nebenwirkungen auf, wahrscheinlich auch aufgrund der vorsichtigen Dosierung. Bei den 91 Patienten, bei denen mit Canscora diffusa keine Besserung erzielt werden konnte, wurden auch keine negative Wirkung und keine Nebenwirkung beobachtet oder von den Patienten angegeben. Vergleich mit anderen Therapeutika in Bezug auf Wirkung, Nebenwirkung, Wirkungsdauer und Kosten
Verglichen mit der erfindungsmäßigen Canscora diffusa-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung hat kein anderes Psychopharmakon eine solche Indikationsbreite und damit Wirkungsbreite.
Aufgrund der Tatsache, dass die Verabreichung allein in der Praxis erfolgt und danach zu Hause keine weitere Einnahme mehr nötig ist, bis die Beschwerden nach 2 bis 3 Monaten frühestens wieder auftreten und der Patient bei der Wiederholungs-Konsultation in der Praxis eine erneute Arznei-Gabe erhält, ist die Compliance bei keinem anderen Psychopharmakon so hoch wie bei den erfindungsgemäßen Canscora diffusa-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Kein anderes Psychopharmakon hat eine so lange Wirkungsdauer.
Kein anderes Psychopharmakon ist so nebenwirkungsfrei.
Ausgehend von einer Mindest-Durchschnitts-Wirkungsdauer von 2 Monaten und angenommenen Kosten für eine Einmalgabe von 40,-€ sind bei der erfindungsgemäßen Canscora diffusa:haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung die Kosten für die Behandlung deutlich geringer als bei vergleichbaren Psychopharmaka, wie z.B. Ritalin® (ist etwa 4 bis 6 mal so teuer), Captagon® (ist etwa 4 mal so teuer), Dogmatil® (ist etwa 5 mal so teuer), Fluctin® (ist etwa 10 mal so teuer), Ludiomil® (ist etwa 2 mal so teuer).
Aufgrund der bei Psychisch Kranken normalerweise durch die Angstbesetzung bedingten üblichen Multimorbidität sind die Kosten für andere Beschwerden, die mit anderen Therapeutika therapiert werden, bei herkömmlichen Arzneimitteln noch hinzuzurechnen. Bei der erfindungsmäßigen Canscora diffusa-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung war dieses Arzneimittel das einzige, das dem Patienten verabreicht wurde. (Dazu ist zu betonen, dass die Patienten durchwegs, also auch die, bei denen keine Besserung eingetreten war, sehr zufrieden die Monotherapie begrüßt hatten.) Dadurch entfallen weitere Kosten für andere Therapeutika, wodurch der Kostenvergleich noch erheblich stärker zugunsten der erfindungsmäßigen Canscora diffusa-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung ausfällt. Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen Wirkstoff gewonnen aus einer Pflanze der Gattung Canscora in der Familie der Gentianaceae enthält, insbesondere einen Wirkstoff gewonnen aus einer Pflanze "der Art Canscora diffusa. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem Gehalt an Canscora kann bei vielen Störungen im zentralen Nervensystem, insbesondere bei Konzentrationsstörungen, Lernstörungen, bei Schulleistungsschwäche, bei Schulleistungsverweigemng, bei Legasthenie, geistiger Retardierung und Entwicklungsretardierung, bei Sprachentwicklungsverzögerung, bei Verwirmngszuständen, geistiger Demenz und Altersdemenz, Morbus Alzheimer, bei Gedächtnisschwäche, bei fragilem (X)-Syndrom, bei Psychosen, Depressionen, Schizophrenien, bei affektiven Psychosen, bei Manien, bei Angst¬ und Panikzuständen, bei Hyperkinetischen Verhaltensstörungen bei Kindern und bei Erwachsenen, bei Haluzinationen, bei Zwangshandlungen wie z.B. Waschzwang, bei Verhaltensauffälligkeiten, bei Anorexia nervosa, bei Antriebslosigkeit, bei Borderline- Syndrom, bei Autismus," bei bipolaren affektiven Störungen, bei geistigen Behinderungen, bei Lampenfieber, bei Albträumen, bei Tics, bei Mangel an Selbstvertrauen verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt einer Pflanze der Art Canscora diffusa.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung wenigstens einen Gehalt oder Bestandteile der ganzen oberirdischen Pflanze enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Zusammensetzung enthaltenen Bestandteile der Pflanze Canscora diffusa oder der in der Zusammensetzung enthaltene Gehalt davon lediglich solche der oberirdischen Pflanze, insbesondere sowohl aus dem Stängel und dem Blatt, als auch der Blüte, sind.
*
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile der Pflanze durch Extraktion mit einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel aus der frischen oder getrockneten Pflanze gewonnen sind.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmitte! Wasser, ein Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Mischungen von zwei oder mehreren der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Wasser/Alkoholgemisch eingesetzt wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die enthaltenen Bestandteile der Pflanze durch eine Verreibung von Pflanzenteilen mit Milchzucker gewonnen sind.
8. Darreichungsform einer pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch ihre Eignung zur peroralen Verabreichung oder perlingualen Verabreichung.
9. Darreichungsform einer pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der
Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch ihre Eignung zur transdermalen Verabreichung.
10. Darreichurigsform gemäss Anspruch 9, gekennzeichnet durch ein Pflaster enthaltend die Zusammensetzung.
11. Darreichungsform einer pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der
Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet durch Ihre Eignung zur Injektion.
12. Darreichungsform einer pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der . Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Einzeldosis 0,1 bis 1000 ng, vorzugsweise 0,5 bis 100 und besonders bevorzugt 1 bis 10 Nanogramm des alkoholischen Extraktes oder der Verreibung mit Milchzucker enthält.
13. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss einem der
Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur medikamentösen Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
14. Verwendung gemäss Anspruch 13, zur Behandlung einer oder mehrerer folgender
Störungen des Zentralnervensystems: Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwäche, Lernstörungen, Schulleistungsschwäche, Schulleistungsverweigerung, Legasthenie, geistige Retardierung, bei geistigen Behinderungen, Entwicklungsretardierung, Sprachentwicklungsverzögerung.
15. Verwendung gemäss Anspruch 13 oder 14, zur Behandlung einer oder mehrerer folgender Störungen des Zentralnervensystems: Verwirrungszuständen, geistiger Demenz und Altersdemenz, Morbus Alzheimer, fragiles (X)-Syndrom.
16. Verwendung gemäss Anspruch 15, zur Behandlung einer oder mehrerer folgender
Störungen des Zentralnervensystems: Psychosen, Depressionen, bipolare affektive Störungen, Schizophrenien, affektive Psychosen, Zwangshandlungen wie z.B. Waschzwang, Manien, Haluzinationen, Anorexia nervosa, Autismus, Borderline- Syndrom.
17. Verwendung gemäss Anspruch 15 oder 16, zur Behandlung einer oder mehrerer folgender Störungen des Zentralnervensystems: Verhaltensauffälligkeiten, hyperkinetische Verhaltensstörungen bei Kindern und Erwachsenen, Antriebslosigkeit, Lampenfieber, Albträume, Tics, Mangel an Selbstvertrauen.
18. Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung erhältlich durch Extraktion der Pflanze Canscora diffusa in der Familie der Gentianaceae.
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