DE69629392T2 - Inhibitoren der aktivität der cyclophilin rotamase - Google Patents

Inhibitoren der aktivität der cyclophilin rotamase Download PDF

Info

Publication number
DE69629392T2
DE69629392T2 DE69629392T DE69629392T DE69629392T2 DE 69629392 T2 DE69629392 T2 DE 69629392T2 DE 69629392 T DE69629392 T DE 69629392T DE 69629392 T DE69629392 T DE 69629392T DE 69629392 T2 DE69629392 T2 DE 69629392T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclophilin
immunophilin
cyclosporin
activity
neurological dysfunction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69629392T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69629392D1 (de
Inventor
P. Joseph STEINER
S. Gregory HAMILTON
H. Solomon SNYDER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johns Hopkins University
Eisai Corp of North America
School of Medicine of Johns Hopkins University
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc
Johns Hopkins University
School of Medicine of Johns Hopkins University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc, Johns Hopkins University, School of Medicine of Johns Hopkins University filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69629392D1 publication Critical patent/DE69629392D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69629392T2 publication Critical patent/DE69629392T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13Cyclosporins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602Vertebrate cells
    • C12N5/0618Cells of the nervous system
    • C12N5/0619Neurons

Description

  • 1. Feld der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von neurotrophischen Cyclophilin-Inhibitorkomponenten, die eine Affinität für Cyclophilin-Immunophiline als Inhibitoren der Enzymaktivität haben, die mit Immunophilinproteinen assoziiert ist, und insbesondere Inhibitoren der Peptidylprolyl-Isomerase- oder der Rotamaseenzymaktivität der Cyclophiline.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Der Ausdruck Immunophilin bezieht sich auf eine Anzahl von Proteinen, die als Rezeptoren für die hauptsächlichen immunosuppressiven Wirkstoffe Cyclosporin A (CsA), FK506 and Rapamycin dienen. Bekannte Klassen von Immunophilinen sind Cyclophiline und FK 506-bindende Proteine wie beispielsweise FKBP. Cyclosporin A bindets an Cyclophilin, während FK506 und Rapamycin an FKBP binden. Diese Immunophilin-Wirkstoffkomplexe bilden eine Schnittstelle mit einer Vielzahl von intrazellulären Signaltransduktionssystemen, insbesondere im Immunophilin und im Nervensystem.
  • Immunophiline sind dafür bekannt, dass sie Peptidylprolyl-Isomerase(PPlase) oder Rotamaseenzymaktivität besitzen. Es wurde festgestellt, dass Rotamaseaktivität eine Rolle in der Katalysierung der gegenseitigen Umwandlung des cis- und trans-Isomers von Immunophilinproteinen spielt.
  • Immunophiline wurden ursprünglich in Immungewebe entdeckt und studiert. Es wurde anfänglich von den Fachleuten postuliert, dass eine Inhibierung der Immunophilinrotamaseaktivität zu einer Inhibierung der T-Zellproliferation führt, wobei die immunosuppressive Wirkung verursacht wird, wie sie beispielsweise von solchen immunosuppressiven Wirkstoffen wie Cyclosporin A, FK 506 und Rapamycin gezeigt wird. Weitere Studien haben gezeigt, dass die Inhibierung der Rotamaseaktivität in oder aus sich selbst für eine immunosuppressive Aktivität nicht ausreichend ist. Stattdessen scheint eine Immunosuppression seine Ursache in der Bildung eines Komplexes von immunosuppressiven Wirkstoffen und Immunophilinen zu haben. Es ist gezeigt worden, dass die Immunophilin-Wirkstoftkomplexe mit ternären Proteintargets als deren Art und Weise der Wirkung interagieren. In dem Fall von FKBP-FK506 und FKBP-CsA binden die Wirkstoff-Immunophilinkomplexe an das Enzym Calcineurin, wobei die T-Zellrezeptorsignalisierung inhibiert wird, was zu T-Zellproliferation führt. In ähnlicher Weise interagiert der Komplex von Rapamycin und FKBP mit dem RAFT1/FRAP-Protein und inhibiert die Signalisierung von dem IL-2 Rezeptor.
  • Es wurde gefunden, dass Immunophiline in hohen Konzentrationen im zentralen Nervensystem präsent sind. Immunophiline sind 10 bis 50 mal mehr im zentralen Nervensystem als im Immunsystem angereichert. In neuralen Geweben scheinen Immunophiline die Stickstoffoxidsynthese, die Neurotransmitterfreisetzung und den neuronalen Verlängerungsprozess zu beeinflussen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass picomolare Konzentrationen eines Immunosuppressors wie beispielsweise Cyclosporin A den Neuritenauswuchs in PC12-Zellen und in sensorischen Neuronen, nämlich dorsalen Wurzelganglionzellen (DRGs), stimuliert. Insbesondere wurde gefunden, dass Wirkstoffe mit einer hohen Affinität für Cyclophilin wirksame Rotamaseinhibitoren sind und hervorragende neurotrophische Wirkungen zeigen. Snyder et al., „Immunophilins and the Nervous System", Nature Medicine, Volume 1, No. 1, January 1995, 32–37. Diese Ergebnisse legen die Verwendung von Inhibitoren der Cyclophilinrotamaseaktivität bei der Behandlung verschiedener peripherer Neuropathien und bei dem Verstärken von neuronalem erneuten Wachstum im zentralen Nervensystem (CNS) nahe. Studien haben gezeigt, dass neurodegenerative Funktionsstörungen, wie beispielsweise Alzheimerkrankheit oder Parkinsonsche Krankheit, aufgrund des Verlustes oder der verminderten Verfügbarkeit einer neurotrophischen Substanz auftreten können, die spezifisch für eine bestimmte Population von Neuronen ist, die in der Funktionsstörung betroffen ist.
  • Verschiedene neurotrophische Faktoren, die spezifische neuronale Populationen im zentralen Nervensystem beeinflussen, wurden identifiziert. Zum Beispiel wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Alzheimerkrankheit aus einer Verringerung oder einem Verlust von Nervenwachstumsfaktors (NGF) resultiert. Es wurde daher vorgeschlagen, SDAT-Patienten mit exogenem Nervenwachstumsfaktor oder anderen neurotrophischen Proteinen, wie beispielsweise Wachstumsfaktor aus dem Gehirn, Wachstumsfaktor aus Gliazellen (glial derived growth factor), ziliarer neurotrophischer Faktor und Neurotropin-3, zu behandeln, um das Überleben von degenerierenden neuronalen Populationen zu erhöhen.
  • Die klinische Anwendung dieser Proteine in verschiedenen neurologischen Krankheiten stellt fest, dass es durch Schwierigkeiten in der Anlie ferung und Bioverfügbarkeit von großen Proteinen an Targets im Nervensystem behindert wird. Im Gegensatz dazu sind immunosuppressive Wirkstoffe mit neurotrophischer Aktivität verhältnismäßig klein und zeigen hervorragende Bioverfügbarkeit und Spezifität. Dennoch zeigen Immunosuppressoren, wenn chronisch verabreicht, eine Anzahl von potentiellen schweren Nebeneffekten, einschließlich Nephrotoxizität, wie beispielsweise Schädigung von glomulärer Filtration und irreversible interstitielle Fibrose (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1: 162), neurologische Defizite, wie beispielsweise unfreiwilliges Zittern, oder nichtspezifische zerebrale Angina, wie beispielsweise nicht-lokalisierte Kopfschmerzen (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317: 861) und vaskuläre Hypertonie mit daraus resultierenden Komplikationen (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 1725).
  • Die vorliegende Erfindung stellt sowohl immunosuppressive als auch nicht-immunosuppressive Cyclophilin-Inhibitorkomponenten bereit, die kleinmolekulare Cyclophilin-Rotamaseinhibitoren enthalten, welche extrem wirksam beim Verstärken von Neuritenauswuchs und beim Fördern und Stimulieren von neuronalem Wachstum und bei der Regeneration in verschiedenen neuropathologischen Situationen sind, wo neuronale Reparatur unterstützt werden kann. Diese Situationen umfassen ein Verstärken von Neuritenauswuchs und ein Fördern von neuronalem Wachstum und eine Regeneration bei Nervenschädigung durch physische Verletzung oder Krankheitszustand, wie beispielsweise Diabetes, einschließlich peripherer Nervenschädigung, Schädigung an Motorneuronen, Schädigung am zentralen Nervensystem (Rückenmark und Gehirn), einschließlich Schädigung an spinalen Neuronen und Neuronen im Gehirn, Gehirnschädigung verbunden mit Schlaganfall, und für die Behandlung von neurologischen Funktionsstörungen, die mit Neurodegeneration zusammenhängen, einschließlich Parkinsonsche Krankheit und Alzheimerkrankheit.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von neurotrophischen Cyclophilin-Inhibitorkomponenten, die eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline als Inhibitoren der Enzymaktivität haben, die mit Immunophilinproteinen assoziiert ist, und insbesondere Inhibitoren der Peptidylpro-lyl-Isomerase- oder Rotamaseenzymaktivität, für die Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer neurologischen Funktionsstörung in einem Lebewesen.
  • Gemäß der Erfindung hemmt die Cyclophilin-Inhibitorkomponente die Rotamaseaktivität des cyclophilinartigen Immunophilins mit einem apparent Ki von weniger als dem von Cyclosporin A.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge eines immunosuppressiven Cyclosporins, dargestellt durch die Formel I, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin:
    R1 McBmt oder [3-DesoxyMeBmt] ist oder durch die Formel III dargestellt ist; wobei die Positionen 2, 3 und 4 die Konfigurationen S, R bzw. R haben;
    wobei -X-Y- durch eine Doppelbindung oder eine einfache Bindung verknüpft ist; wobei:
    R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Abu, Ala, Thr, Val und norVal; R3 Sar ist; R4 McLeu ist; R5 Val ist;
    R6 McLeu ist; R7 Ala ist; R8 D-Ala ist; R9 McLeu ist; R10 McLeu ist; und R11 Val oder [D-McVal] ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung von einer wirksamen Menge eines nicht-immunosuppressiven Cyclosporins der Formel IV: wobei:
    R1 McBmt oder Dihydro-MeBmt ist oder durch die Formel III dargestellt ist; wobei die Positionen 2, 3 und 4 die Konfigurationen S, R bzw. R haben; wobei -X-Y- durch eine Doppelbindung oder eine einfache Bindung verknüpft ist; wobei: R2 Abu oder ein fluoriniertes Analog davon ist; R3 Sar, D-MeAla oder ein fluoriniertes Analog davon ist; R4 ein N-methylierter Aminosäurerest mit einer Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit (C1-C9) gerader oder verzweigter Kette ist; diese geraden oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylgruppen können durch Cycloalkyl (C3-C8) substituiert sein; R1 kann auch (C3-C8) Cycloalkyl oder (C5-C7) Cycloalkenyl sein; die obigen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen können mit (C1-C4) Alkyl oder (C1-C4) Alkenyl oder Hydroxy substituiert sein, insbesondere wo R4 McLeu, McVal, Me-homo-Ala oder [Me-(α-Methyl)Thr] ist; R5 Val oder ein fluoriniertes Analog davon ist; R6 McAla, McAbu oder ein fluoriniertes Analog davon ist; R7 Ala oder ein fluoriniertes Derivat davon ist; R8 (a) D-Ala oder ein fluoriniertes Analog davon oder (b) O-acyl-D-Ser oder Oacyl-D-Thr ist, wobei die Acyl-Gruppe definiert ist als R12 -CO-, wo R12 Hydrogen repräsentiert, C1-6alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel V, wobei X1 und X2 unabhängig voneinander (a) C1-6alkyl, (b) C1-6alkanoyl, (c) CH2OH, (d) halo, (e) C1-6alkoxy, (f) -NH2, (g) -NO2, (h) -COOH, (i) -COOC1-6alkyl oder (j) -H sind; R9 und R10 unabhängig voneinander McLeu oder ein fluoriniertes Analog davon sind, und R11 McVal oder ein fluoriniertes Analog davon ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge eines Cyclophilin-Inhibitors, der eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline hat, um das Wachstum von geschädigten peripheren Nerven zu stimulieren oder um die neuronale Regeneration zu fördern, wobei das cyclophilinartige Immunophilin Ro tamaseaktivität zeigt, und das Cyclosporin-Derivat besagte Rotamaseaktivität des Immunophilins hemmt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge eines Cyclophilin-Inhibitors, der eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline hat, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines neurotrophischen Faktors, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus neurotrophischem Wachstumsfaktor, Wachstumsfaktor aus dem Gehirn, Wachstumsfaktor aus Gliazellen (glial derived growth factor), zilialem neurotrophischem Faktor und Neurotropin-3 besteht, um das Wachstum von beschädigten peripheren Nerven zu stimulieren oder um die neuronale Regeneration zu fördern, wobei das cyclophilinartige Immunophilin Rotamaseaktivität zeigt, und das Cyclosporin-Derivat besagte Rotamaseaktivität des Immunophilins hemmt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge einer Cyclophilin-Inhibitorkomponente, die eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline hat, zum Stimulieren des Wachstums von geschädigten peripheren Nerven, wobei die cyclophilinartigen Immunophiline Rotamaseaktivität zeigen und das Cyclosporin-Derivat besagte Rotamaseaktivität des Immunophilins hemmt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge einer Cyclophilin-Inhibitorkomponente, die eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline hat, zum Fördern der neuronalen Regeneration und des Wachstums in Lebewesen, wobei die cyclophilinartigen Immunophiline Rotamaseaktivität zeigen und das Cyclosporin-Derivat besagte Rotamaseaktivität des Immunophilins hemmt.
  • Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge eines Cyclophilin-Inhibitors, der eine Affinität für cyclophilinartige Immunophiline hat, zum Vorbeugen der Neurodegeneration in einem Lebewesen, wobei das cyclophilinartige Immunophilin Rotamaseaktivität zeigt und das Cyclosporin-Derivat besagte Rotamaseaktivität des Immunophilins hemmt.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist eine Dosis-Wirkungskurve für Cyclosporin A. 1 zeigt eine typische Dosis, bei welcher der ED50 für CsA, die Dosis, bei welcher 50% der maximalen Antwort ausgelöst wurde, als 50 nM errechnet wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die neuen neurotrophischen Cyclophilin-Inhibitorkomponenten dieser Erfindung haben eine Affinität für das Cyclosporin-bindende Protein Cyclophilin. Wenn die neurotrophischen Komponenten der Erfindung an Cyclophilin gebunden sind, wurde gefunden, dass sie die Prolylpeptidylcis-trans-Isomeraseaktivität oder die Rotamaseaktivität des bindenden Proteins hemmen und unerwarteterweise das Neuritenwachstum stimulieren.
  • Die Komponenten der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen benutzt werden, die von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abstammen. Von diesen sauren Salzen werden die folgenden umfasst: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfatbutyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemissulphatheptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodit, 2-Hydroxethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basische Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, alkalische Erdmetallsalze, wie beispielsweise Kalzium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-Glucamin und Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin und Lysin. Die basischen Nitrogen enthaltenden Gruppen können auch mit solchen Agenzien wie beispielsweise niedrigere Alkylhalide, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, Bromide und lodide; Dialkylsulfate wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halide wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, Bromide und lodide, Aralkylhalide wie Benzyl- und Phenethylbromide, quaternisiert sein. Dabei werden wasser- oder öl-lösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Die neurotrophischen Komponenten dieser Erfindung können periodisch an einen Patienten verabreicht werden, der sich einer Behandlung für neurologische Funktionsstörungen unterzieht oder aus anderen Anlässen, in welchen es erstrebenswert ist, neuronale Regeneration und Wachstum zu stimulieren, wie beispielsweise bei verschiedenen peripheren neuropathischen und neurologischen Funktionsstörungen, die mit Neurodegeneration zusammenhängen. Die Komponenten dieser Erfindung können auch an andere Säugetiere als Menschen zur Behandlung von verschiedenen neurologischen Funktionsstörungen in Säugetieren verabreicht werden.
  • Die neuen Komponenten der vorliegenden Erfindung sind wirksame Inhibitoren der Rotamaseaktivität und besitzen einen hervorragenden Grad an neurotrophischer Aktivität. Diese Aktivität ist bei der Stimulation von geschädigten Neuronen, der Förderung von neuronaler Regeneration, der Vorbeugung von Neurodegeneration, der Stimulierung des Wachstums von geschädigten peripheren Nerven, der Stimulierung des Wachstums von geschädigten Neuronen im Rückenmark, der Stimulierung des Wachstums von motorischen Nerven und bei der Behandlung von verschiedenen neurologischen Funktionsstörungen, die bekanntermaßen mit neuronaler Degeneration und peripheren Neuropathien zusammenhängen, nützlich. Die neurologischen Funktionsstörungen, die behandelt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf: trigeminale Neuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, Bell-Lähmung, Myasthenia gravis, muskuläre Dystrophie, progressive muskuläre Atrophie, ererbte progressive bulbäre muskuläre Atrophie, gebrochene, gerissene oder prolabierte wirbellose Scheibensyndrome, cervikale Spondylose, Funktionsstörungen des Plexus, Syndrome der Zerstörung des Brustausgangs, periphere Neuropathien wie beispielsweise solche, die durch Blei, Dapsone, Zecken, Porphyrie oder Gullain-Barre-Syndrom, Alzheimerkrankheit oder Parkinsonsche Krankheit verursacht werden.
  • Für diese Zwecke können die Komponenten der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Dosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvanzien und Vehikel (Bindemittel) enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier benutzt wird, umfasst subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intrasternale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Um als zentrale Nervensystemtargets therapeutisch effektiv zu sein, sollten die Immunophilin-Wirkstoftkomplexe leicht die Blut-Hirnschranke durchdringen, wenn sie peripher verabreicht werden. Komponenten dieser Erfindung, welche nicht die Blut-Hirnschranke durchdringen können, können effektiv über einen intraventrikulären Weg verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren Präparation vorliegen, z. B. als eine sterile injizierbare wässrige oder fettige Suspension. Diese Suspension kann gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Techniken formuliert sein, indem geeignete dispergierende oder benetzende Agenzien und suspendierende Agenzien verwendet werden. Die sterile injizierbare Präparation kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral-akzeptierbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zwischen den akzeptierbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht flüchtige Öle in konventioneller Weise als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium eingesetzt. Zu diesem Zweck können jedwede farblosen, nicht flüchtigen Öle eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure und dessen Glyceridderivate finden in der Herstellung von Einspritzbarem Verwendung, Olivenöl oder Rhizinusöl, insbesondere in deren polyoxyethylierten Varianten. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel enthalten.
  • Die Komponenten können oral in der Form von beispielsweise Kapseln oder Tabletten verabreicht werden, oder als eine wässrige Suspension oder Lösung. In dem Fall von Tabletten für die orale Verwendung umfassen die Träger, die allgemein verwendet werden, Laktose und Maisstärke. Schmierende Wirkstoffe wie beispielsweise Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugesetzt. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform umfassen nützliche Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung benötigt werden, wird die Wirksubstanz mit emulgierenden und suspendierenden Agenzien kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte süßende und/oder aromabringende und/oder färbende Agenzien zugesetzt werden.
  • Die Komponenten dieser Erfindung können auch in der Form von Zäpfchen für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht irritierenden Arzneistoffträger hergestellt werden, welcher bei Raumtemperatur fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig, und der daher im Rektum zum Freisetzen des Arzneimittels schmelzen wird. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die Komponenten dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn die angezielten Gegebenheiten für eine Behandlung Regionen oder Organe einbeziehen, die leicht durch topische Applikation erreichbar sind, einschließlich neurologischer Funktionsstörungen des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen sind leicht für jede dieser Regionen zuzubereiten.
  • Für die Verwendung am Auge können die Komponenten als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Saline, oder vorzugsweise, wenn die Lösung isotonische, pH-eingestellte sterile Saline ist, entweder mit oder ohne einem Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzylalkoniumchlorid formuliert sein. Alternativ dazu können die Komponenten für die Verwendungen am Auge in einer Salbe wie beispielsweise Petrolatum formuliert sein.
  • Für eine topische Applikation auf der Haut können die Komponenten in einer geeigneten Salbe formuliert sein, die die darin suspendierte oder gelöste Komponente enthält, z. B. ein Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Pro pylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylenkomponente, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ dazu können die Komponenten in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert sein, die die aktive Komponente enthält, die darin suspendiert oder gelöst ist, z. B. ein Gemisch von einem oder mehreren der folgenden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Eine topische Applikation für den unteren Verdauungstrakt kann durch eine rektale Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder durch eine geeignete Darmspülungsformulierung bewirkt werden.
  • Dosislevel in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 10.000 mg der Wirkstoffkomponente sind bei der Behandlung der obigen Zustände nützlich, mit bevorzugten Leveln von etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg. Die Menge des Wirkstoffes, welcher mit den Trägermaterialien kombiniert sein kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Wirt und der jeweiligen Art der Verabreichung variieren.
  • Dennoch ist es selbstverständlich, dass ein spezifischer Dosislevel für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Komponente, dem Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheit, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Exkretionsrate, Wirkstoffkombination und der Schwere der jeweiligen Krankheit, die behandelt wird, und Form der Verabreichung.
  • Die Komponenten können mit anderen neurotrophischen Agenzien, wie beispielsweise neurotrophischem Wachstumsfaktor (NGF), Wachstumsfaktor aus Gliazellen (glial derived growth factor), Wachstumsfaktor aus dem Gehirn, ziliarem neurotrophischem Faktor und Neurotropin-3, ver abreicht werden. Der Dosierungslevel von anderen neurotrophischen Wirkstoffen wird von den zuvor angegebenen Faktoren und der neurotrophischen Wirksamkeit der Wirkstoffkombination abhängen.
  • Methoden und Vorgehensweisen
  • Nervenverlängerung, ausgelöst in dorsalen Wurzelganglien des Kükens durch Cyclophilin-Liganden
  • In der vorliegenden Studie haben wir Explantate von dorsalen Wurzelganglien des Kükens eingesetzt, um die wirkungsvollen neurotrophischen Effekte der Cyclophilin-bindenden Komponenten zu zeigen. Der maximale Anstieg in der Anzahl der Prozesse, deren Länge und Verzweigung ist bei maximalen effektiven Konzentrationen der Cyclophilin-Liganden und bei NGF (100 ng/ml) ganz ähnlich. Mit fortschreitend ansteigenden Konzentrationen der verschiedenen Wirkstoffe beobachtet man eine größere Anzahl von Prozessen, ausgedehntere Verzweigung und eine größere Länge der einzelnen Prozesse.
  • Wir schätzten die Wirksamkeiten der Wirkstoffe, an Cyclophilin zu binden, durch Untersuchung der Hemmung der Peptidylprolyl-Isomeraseaktivität (Tabelle 1) ab. Dort ist eine auffällige Parallele zwischen deren Wirksamkeiten, einen Neuritenauswuchs zu stimulieren und Rotamaseaktivität zu inhibieren, vorhanden.
  • Die sehr enge Beziehung zwischen den Wirksamkeiten der Wirkstoffe, an Immunophiline zu binden, deren Rotamaseaktivität zu inhibieren und Neuritenauswuchs zu stimulieren, impliziert, dass eine Inhibierung der Rotamaseaktivität für neurotrophische Effekte der Wirkstoffe verantwortlich ist. Die außerordentlich hohe Wirksamkeit der Wirkstoffe, Neuritenauswuchs zu stimulieren und an Cyclophilin zu binden, macht es sehr unwahrscheinlich, dass irgendein anderes Target für die neurotrophischen Effekte verantwortlich sein könnte.
  • Wegen der außerordentlichen Wirksamkeit der Wirkstoffe und der engen Beziehung zwischen Rotamaseinhibierung und neurotrophischen Aktivitäten folgern wir, dass eine Rotamaseinhibierung von Cyclophilin wahrscheinlich an neurotrophischen Effekten beteiligt ist.
  • Die neurotrophischen Aktivitäten der hier studierten Wirkstoffe werden bei extrem niedrigen Konzentrationen zur Geltung gebracht, was Wirksamkeiten anzeigt, die mit denen von neurotrophischen Proteinen vergleichbar sind, wie beispielsweise Wachstumsfaktor aus dem Gehirn, Neurotropin-3 und neurotrophischem Wachstumsfaktor.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend für bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht als limitierend für die Erfindung auszulegen. Alle Polymer-Molekulargewichte sind mittlere durchschnittliche Molekulargewichte. Alle Prozentangaben basieren auf dem Gewichtsprozent des finalen Abgabesystems oder der zubereiteten Formulierung, sofern nichts anderes angezeigt ist, und alle Summen gleich 100 Gewichtsprozent.
  • Erläuternde Cyclophilin-Inhibitorkomponenten, welche für die Zwecke dieser Erfindung benutzt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, das folgende.
  • Cyclosporine der allgemeinen Strukturformel I, umfassend zyklische Peptide, welche 11 Aminosäuren enthalten:
  • Figure 00150001
    Formel I
  • Insbesondere natürlich vorkommende Cyclosporine weisen die allgemeine Struktur auf, die in Formel II gezeigt ist, und sind in der vorliegenden Erfindung verkörpert:
    Figure 00160001
    Formel II wobei „MeC9" den sogenannten „C9-Aminosäure"-Rest der Formel III darstellt (auch bekannt als „MeBmt" = (4R)-4- [(E)-2-Butenyl]-4-Methyl-L-Threonin):
    Figure 00160002
    Formel III in welcher die Positionen 2, 3 und 4 die Konfigurationen S, R bzw. R haben, -X-Y- ist -CH=CH- (trans);
    wobei
    Me = Methyl
    Abu = a-Aminobuttersäure
    Val = Valin
    norVal = Norvalin
    Ala = Alanin
    McLeu = N-Methyl-Leucin
    McVal = N-Methyl-Valin
    Sar = Sarcosin
    [3-DesoxyMeBmt] = McBmt, wobei der Sauerstoff an Position 3 entfernt ist.
  • Sofern es nicht angegeben ist, ist die Aminosäurekonfiguration L;
    und A ist
    für Cyclosporin A, -Abu-;
    für Cyclosporin B, -Ala-;
    für Cyclosporin C, -Thr-;
    für Cyclosporin D, -Val- und
    für Cyclosporin G, -norVal-.
  • Zusätzliche bekannte natürlich vorkommende Cyclosporine stehen mit dem obigen Cylosporin A durch Austausch von einer Aminosäure in Beziehung; also
    für Cyclosporin E ist Position 11 Val;
    für Cyclosporin F ist Position 1 [3-DesoxyMeBmt] und
    für Cyclosporin H ist Position 11 [D-McVal].
  • In der folgenden Diskussion beziehen sich alle Bezugnahmen auf nummerierte Positionen in der Cyclosporin-Typstruktur auf Formel II. Wie es in diesem Bereich üblich ist, kann ein spezifisches Cyclosporin-Analog unter Verwendung des obigen Nummerierungssystems benannt werden, indem eine Kurzbezeichnung benutzt wird, um zu bestimmen, wie das Cyclosporin-Analog von Cyclosporin A (CsA) abweicht. Somit bezeichnet [MeVal]4-CsA das Cyclosporin, in welchem McLeu in Cyclosporin A (Formel II) durch McVal ersetzt wurde, usw.
  • In dem Fall der Dihydrocyclosporine ist -X-Y- der Formel III -CH2-CH2-. Daher ist es selbstverständlich, dass Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C und alle anderen Dihydroanaloga von natürlich vorkommenden als auch halbsynthetischen und synthetischen Cyclosporinen in den Bereich der Erfindung fallen.
  • Zusätzlich zu diesen bekannten Cyclosporinen und deren Dihydroderivaten wurde eine Anzahl von nicht-natürlichen Cyclosporinen durch synthetische Mittel hergestellt, entweder durch totale Synthese oder synthetische Modifikation von natürlich vorkommenden Materialien oder durch modifizierte Kulturtechniken. Es wurde gezeigt, dass diese synthetischen und halbsynthetischen Cyclosporin-Analoga und-Derivate die Rotamaseaktivität von Cyclophilin wirksam hemmen, und es ist daher selbstverständlich, dass diese speziell in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen. Solche modifizierten Cyclosporine umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, die folgenden:
    Cyclosporine mit modifizierten „C9 Aminosäuren"; solche modifizierten Cyclosporine sind von Witzel (U.S. Patent 4,885,276 und U.S. Patent 4,798,823) offenbart;
    Cyclosporine mit modifzierten Resten an Position 8, wie beispielsweise [Dehydro-Ala]8-CsA, und Cyclosporine, die an Position 8 eine Schwefelenthaltende Aminosäure enthalten, wie von Patchett et al. (U.S. Patente 5,122,511 und 5,214,130) offenbart;
    Cyclosporine, wobei die Aminosäure an Position 8 ein (D)-Acyloxy-a-Aminosäurerest ist, wie von Wenger (U.S. Patent 4,764,504) offenbart;
    Cyclosporine, die an Position 8 eine a-Hydroxycarbonsäure haben, wie von Dreyfuss et al. beschrieben (U.S. Patent 5,116,816);
    Cyclosporine, die an Position 8 einen Hydroxy-substituierten Serinrest enthalten, wie beispielsweise [O-(2-Hydroxyethyl)(D) Ser]8-CsA, die von Eberle in U.S. Patent 5,284,826 offenbart sind;
    Cyclosporine, die ein oder mehrere fluorinierte Aminosäuren enthalten, wie beispielsweise von Durette et al. in U.S. Patent 5,227,467 beschrieben;
    Cyclosporine, welche an der Position 3 einen optisch aktiven, Nmethylierten a-Aminosäurerest der (D)-Konfiguration enthalten, wie von Seebach in U.S. Patent 4,703,033 offenbart;
    Cyclosporine, welche in der Position 2 einen Allyl-Gly-Rest und/oder in der Position 8 einen a-(D)-Ser-Rest enthalten, wie von Bollinger et al. (U.S. Patent 4,384,996) offenbart.
  • Zusätzlich zu den obigen Cyclosporinen und Cyclosporin-Analoga, welche Cyclophilin-inhibitorische und -immunosuppressive Aktivität besitzen, ist es auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von nicht-immunosuppressiven Cyclosporin-Analoga als neurotrophische Agenzien bereitzustellen. Solche nicht-immunosuppressiven Cyclosporin-Analoga binden an Cyclophilin und hemmen dessen Rotamaseaktivität, obwohl sie nicht eine Immunsuppression hervorrufen, und sind wirksame neurotrophische Agenzien.
  • Die folgende Strukturformel IV ist für eine solche Ausführungsform erläuternd und ist nicht so gemeint, dass sie für den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise als limitierend auszulegen wäre:
    Figure 00190001
    Formel IV wobei
    R1 McBmt oder Dihydro-MeBmt ist;
    R2 Abu oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R3 Sar, D-MeAla oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R4 ein N-methylierter Aminosäurerest mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit (C1-C9) gerader oder verzweiger Kette; diese geraden oder verzweigten Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen können durch Cycloalkyl (C3-C8) substituiert sein; R1 kann auch (C3-C8) Cycloalkyl oder (C5-C7) Cycloalkenyl sein; die obigen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen können durch (C1-C4) Alkyl oder (C1-C4) Alkenyl oder Hydroxy substituiert sein;
    R9 und R10 unabhängig voneinander McLeu oder ein fluoriniertes Analog davon sind;
    R5 Val oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R6 McAla, McAbu oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R7 Ala oder ein fluoriniertes Derivat davon ist;
    R8 (a) D-Ala oder ein fluoriniertes Analog davon oder
    (b) O-Acyl-D-Ser oder O-Acyl-D-Thr ist, wobei die Acylgruppe als R12 -CO- definiert ist, wobei R12 Hydrogen, C1-6Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel V darstellt:
    Figure 00200001
    wobei X1 und X2 unabhängig voneinander sind:
    • (a) C1-6Alkyl;
    • (b) C1-6Alkanoyl;
    • (c) CH2OH;
    • (d) halo;
    • (e) C1-6Alkoxy;
    • (f) -NH2;
    • (g) -NO2
    • (h) -COOH;
    • (i) -COOC1-6Alkyl oder
    • (j) -H.
  • Besonders bevorzugt sind Cyclosporin-Analoga, wobei
    R1 McBmt oder Dihydro-MeBmt ist;
    R2 Abu ist;
    R3 Sar oder D-MeAla ist;
    R4 McLeu, McVal, Me-homo-Ala oder [Me-(a-Methyl)Thr] ist;
    R9 und R10 unabhängig voneinander McLeu oder ein fluoriniertes Analog davon sind;
    R5 Val oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R6 McAla, McAbu oder ein fluoriniertes Analog davon ist;
    R7 Ala ist;
    R8 D-Ala ist und
    R11 McVal oder ein fluoriniertes Analog davon ist.
  • Fluorinierte Analoga repräsentieren die Aminosäurereste, worin eine oder mehrere der verschiedenen C-H-Bindungen in der Seitenkette durch C-F-Bindungen ersetzt sind. Zum Beispiel repräsentiert das fluorinierte Analog von Abu
    Figure 00210001
    worin X1 bis X5 unabhängig voneinander H oder F sind, mit der Bedingung, dass wenigstens eines von X1, X2, X3, X4 und X5 F ist.
  • Bekannte Derivate und Analoga von Cyclosporinen, welche dafür bekannt sind, wirksame Inhibitoren der Immunophilin-Rotamaseaktivität zu sein und welche keine immunosuppressiven Effekte haben, schließen Analoga mit modifizierter Position 6 ein, beschrieben von Dumont et al. (U.S. Patent 4,914,188) und Durette (U.S. Patent 5,236,899). Andere bekannte nicht-immunosuppressive Cyclosporin-Analoga umfassen Nalkylierte [Val]4-Derivate, wie beispielsweise [MeVal]4-CsA, offenbart von Fliri et al. (Annal. N.Y. Acad. Sci 696, 47, 1993), und andere Derivate mit verschiedenen Seitenketten an dem Rest an Position 4, wie beschrieben von Papageorgiou et al. (BioMed. Chem. Lett. 1994, 2, 267– 272).
  • Vorgehensweise zum Ki-Test
  • Eine Inhibierung der Peptidylprolyl-Isomerase (Rotamase)-Aktivität von Cyclophilin durch die erfindungsgemäßen Komponenten kann durch bekannte Methoden, die in der Literatur beschrieben sind (Harrison and Stein, Biochemistry, 1990, 29, 3813–3816), abgeschätzt werden. Diese Werte werden als apparente Kis erhalten und werden für einige der Beispiele 1 bis 30 in Tabelle 1 vorgelegt. Die cis-trans-Isomerisierung einer Alanin-Prolinbindung in einem Modellsubstrat, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid, wird spektrometrisch in einem Chymotrypsingekoppelten Test überwacht, welcher para-Nitroanilid aus der trans-Form des Substrats freisetzt. Die Inhibierung dieser Reaktion, die durch die Zugabe von verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors verursacht wird, wird bestimmt, und die Daten werden als ein Wechsel in der Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung als eine Funktion der Inhibitorkonzentration analysiert, um die apparenten Ki-Werte zu ergeben. Die Absorption bei 390 nm gegenüber der Zeit wird für 90 Sekunden unter Verwendung eines Spektrophotometers überwacht, und die Geschwindigkeitskonstanten werden aus den Dateien der Absorption gegenüber der Zeit bestimmt.
  • Die Daten für diese Experimente sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Dorsales Wurzelganglion aus dem Küken
  • Kulturen und Neuritenauswuchs
  • Dorsale Wurzelganglien wurden aus Küken-Embryos bei zehn Tagen Trächtigkeit präpariert. Ganze Ganglionexplanate wurden auf mit dünner Schicht von Matrigel bedeckten 12 Lochplatten mit Liebovitz L15 plus Hochglukosemedium, supplementiert mit 2 mM Glutamin und 10% fötalem Kälberserum, und welches ebenfalls 10 μM Cytosin β-D Arabinofuranosid (Ara C) enthielt, bei 37°C in einer Umgebung kultiviert, die 5% CO2 enthielt. 24 Stunden später wurden die DRGs mit verschiedenen Konzentrationen der Cyclosporin-Wirkstoffe behandelt. 48 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung wurden die Ganglien unter Phasenkontrast oder Hoftman-Modulationskontrast mit einem Zeiss Axiovert Invertmikrospkop visulisiert. Es wurden Mikrophotographien der Explantate gemacht und der Neuritenauswuchs wurde quantifiziert. Neuriten, die länger als der DRG-Durchmesser waren, wurden als positiv gezählt, wobei die gesamte Anzahl von Neuriten für jede experimentelle Bedin gung quantifiziert wurde. Drei bis vier DRGs wurden pro Loch kultiviert und jede Behandlung wurde doppelt durchgeführt.
  • Die Daten für diese Experimente sind in Tabelle II dargestellt. Bezugnehmend auf 1 der Zeichnungen wurde der ED50 für Cyclosporin A, die Dosis, bei welcher 50% der maximalen Antwort ausgelöst wurde, von Dosis-Wirkungskurven (1 ist ein typisches Beispiel) erhalten und als 50 nM errechnet. Die relativen Wirksamkeiten der anderen Komponenten in Tabelle II sind relativ zu Cyclosporin A angegeben, die Anzahl von „+"-Zeichen bezeichnet die relative Wirksamkeit.
  • Tabelle II Neuritenauswuchs in DRG aus Küken
    Figure 00240001
  • Die obigen Daten zeigen, dass Komponenten, welche Inhibitoren der Rotamaseaktivität von Cyclophilin sind, ob immunosuppressiv oder nicht-immunosuppressiv, in der Lage sind, Neuritenauswuchs in kulti vierten Neuronen zu fördern, und in der Lage sind, maximale Wirkungen vergleichbar mit dem Nervenwachstumsfaktor selbst zu erzielen.
  • Es wird daher klar auf der Hand liegen, dass die Erfindung, die auf diese Weise beschrieben ist, in vieler Hinsicht variiert werden kann.

Claims (6)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge einer Cyclophilin-Inhibitorkomponente, worin die Cyclophilin-Inhibitorkomponente eine Affinität für ein cyclophilinartiges Immunophilin hat, wobei das cyclophilinartige Immunophilin Rotamase-Aktivität zeigt und die Cyclophilin-Inhibitorkomponente die Rotamase-Aktivität des cyclophilinartigen Immunophilins mit einem apparenten Ki von weniger als dem von Cyclosporin A hemmt, für die Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer neurologischen Funktionsstörung in einem Tier.
  2. Verwendung einer wirksamen Menge einer nichtimmunosuppressiven Cyclophilin-Inhibitorkomponente, worin die Cyclophilin-Inhibitorkomponente eine Affinität für ein cyclophilinartiges Immunophilin hat, wobei das cyclophilinartige Immunophilin Rotamase-Aktivität zeigt und die nicht-immunosuppressive Cyc lophilin-Inhibitorkomponente die Rotamase-Aktivität des cyclophilinartigen Immunophilins hemmt, für die Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer neurologischen Funktionsstörung in einem Tier.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Behandeln der neurologischen Funktionsstörung durch Stimulieren von geschädigten Neuronen, Förderung von neuronaler Regeneration, Förderung von neuronalem Wachstum, Steigerung von Neuritenauswuchs und/oder Verhindern von neuronaler Degeneration durchgeführt wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Funktionsstörung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuropathien, periphere Neuropathien, trigeminale Neuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, Bell-Lähmung, Myasthenia gravis, muskuläre Dystrophie, progressive muskuläre Atrophie oder traumatische Verletzung von spinalem, peripherem oder zentralem Nervengewebe besteht.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Behandeln der neurologischen Funktionsstörung durch Stimulieren von geschädigten Neuronen, Förderung von neuronaler Regeneration, Förderung von neuronalem Wachstum, Steigerung von Neuritenauswuchs und/oder Verhindern von neuronaler Degeneration durchgeführt wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die neurologische Funktionsstörung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuropathien, periphere Neuropathien, trigeminale Neuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, Bell-Lähmung, Myasthenia gravis, muskuläre Dystrophie, progressive muskuläre Atrophie oder traumatische Verletzung von spinalem, peripherem oder zentralem Nervengewebe besteht.
DE69629392T 1995-11-20 1996-11-15 Inhibitoren der aktivität der cyclophilin rotamase Expired - Lifetime DE69629392T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56068595A 1995-11-20 1995-11-20
US560685 1995-11-20
PCT/US1996/017677 WO1997018828A1 (en) 1995-11-20 1996-11-15 Inhibitors of cyclophilin rotamase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69629392D1 DE69629392D1 (de) 2003-09-11
DE69629392T2 true DE69629392T2 (de) 2004-06-24

Family

ID=24238888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69629392T Expired - Lifetime DE69629392T2 (de) 1995-11-20 1996-11-15 Inhibitoren der aktivität der cyclophilin rotamase

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6444643B1 (de)
EP (1) EP0880358B1 (de)
JP (1) JP3089350B2 (de)
KR (1) KR19990071482A (de)
CN (1) CN1123360C (de)
AT (1) ATE246510T1 (de)
AU (1) AU714482B2 (de)
BR (1) BR9611624A (de)
CA (1) CA2238050C (de)
CZ (1) CZ154098A3 (de)
DE (1) DE69629392T2 (de)
ES (1) ES2206608T3 (de)
LV (1) LV12125B (de)
MX (1) MX9804011A (de)
NO (1) NO982264L (de)
PL (1) PL327994A1 (de)
TR (1) TR199800890T2 (de)
WO (1) WO1997018828A1 (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
WO1999010374A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
DE69928938T2 (de) * 1998-07-01 2006-08-17 Debiopharm S.A. Neues cyclosporin mit verbesserter wirkung
US6030825A (en) * 1998-08-19 2000-02-29 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis/trans isomerase
BR9816047A (pt) * 1998-09-23 2003-01-07 Marcus Keep Método de utilização de neuroimunofilinas para radioproteção neuronal seletiva; método aperfeiçoado; uso de ligantes de neuroimunofilinas e artigo fabricado
US8114850B2 (en) 1999-04-08 2012-02-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
EP1181304B1 (de) 1999-04-08 2007-10-10 Antisoma Research Limited Antiproliferative aktivität von g-reichen oligonukleotiden und verfahren um sie zur bindung an nukleotin zu verwenden
US7960540B2 (en) 1999-04-08 2011-06-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU7353300A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030068321A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-10 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods of effecting neuronal activity
US20040204340A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Polyprolyl inhibitors of cyclophilin
WO2006005580A1 (en) * 2004-07-13 2006-01-19 Novartis Ag Cyclosporins to treat alzheimer’s disease
KR101309409B1 (ko) * 2004-10-01 2013-09-23 싸이넥시스, 인크. C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 3-에테르및 3-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체
US7196161B2 (en) * 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
CA2609980C (en) * 2005-05-27 2015-10-13 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
CA2623864C (en) * 2005-09-30 2014-12-16 Scynexis, Inc. Arylalkyl and heteroarylalkyl derivatives of cyclosporine a for the treatment and prevention of viral infection
AU2007254148B2 (en) 2006-05-19 2013-02-07 Scynexis, Inc. Method for the treatment and prevention of ocular disorders
EP2027761A1 (de) * 2006-06-02 2009-02-25 Claude Annie Perrichon Verwaltung von aktieven elektronen
US7576057B2 (en) * 2006-11-20 2009-08-18 Scynexis, Inc. Cyclic peptides
US20080255038A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
WO2009042892A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Oregon Health & Science University Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
EP2280989B1 (de) * 2008-06-06 2016-02-10 Scynexis, Inc. Cyclosporinanaloge und ihre verwendung bei der behandlung von hcv-infektionen
KR20110045032A (ko) * 2008-07-30 2011-05-03 이소테크니카 파마 인크. 비면역억제성 사이클로스포린 유사체 분자
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US8536114B2 (en) * 2008-12-31 2013-09-17 Scynexis, Inc. Macrocycles
KR102011339B1 (ko) 2010-12-15 2019-08-16 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
EP0194972B1 (de) * 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Cyclosporine
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4885276A (en) * 1987-06-03 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ES2056954T3 (es) * 1987-06-19 1994-10-16 Sandoz Ag Peptolidos ciclicos.
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5284826A (en) * 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5385915A (en) * 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
ATE148469T1 (de) * 1990-11-02 1997-02-15 Sandoz Ag Zyklosporine
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5898029A (en) 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990071482A (ko) 1999-09-27
TR199800890T2 (xx) 1998-08-21
NO982264L (no) 1998-07-20
NO982264D0 (no) 1998-05-18
ES2206608T3 (es) 2004-05-16
BR9611624A (pt) 1999-06-01
AU714482B2 (en) 2000-01-06
LV12125B (en) 1998-12-20
CN1207043A (zh) 1999-02-03
JPH09143198A (ja) 1997-06-03
CA2238050A1 (en) 1997-05-29
PL327994A1 (en) 1999-01-04
EP0880358A4 (de) 2001-04-18
US6444643B1 (en) 2002-09-03
EP0880358A1 (de) 1998-12-02
LV12125A (lv) 1998-09-20
CN1123360C (zh) 2003-10-08
DE69629392D1 (de) 2003-09-11
US20030013645A1 (en) 2003-01-16
AU7721096A (en) 1997-06-11
MX9804011A (es) 1998-09-30
EP0880358B1 (de) 2003-08-06
ATE246510T1 (de) 2003-08-15
CZ154098A3 (cs) 1998-12-16
CA2238050C (en) 2010-09-28
WO1997018828A1 (en) 1997-05-29
JP3089350B2 (ja) 2000-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69629392T2 (de) Inhibitoren der aktivität der cyclophilin rotamase
DE69635550T2 (de) Verfahren und mittel zur anregung des neuritwachstums
DE19680256C2 (de) Verwendung kleiner Moleküle als Inhibitoren der Rotamase-Aktivität
DE69738382T2 (de) Heterozyklische Thioester und Ketone
CH689541A5 (de) Inhibitoren der Enzymaktivität von Rotamase.
AT408187B (de) Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln
DE69725293T2 (de) N-(2 oxoacetyl oder sulphonyl)-pyrrolidine/piperidine-2-carbonsäurederivate mit verbesserter multi-drug resistenz aktivität
DE69815230T2 (de) Verwendung von transduzierten myogenischen Zellen zur Schmerzhinderung und zur Behandlung der Verhaltungs- und Wahrnehmungsbnormalitäten
CZ125198A3 (cs) Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete
DE69333575T2 (de) Quinone-derivate zur verbesserung der zellulare bioenergie
CH667593A5 (de) Arzneimittel zur behandlung von virusinfektionen enthaltend oligodeoxynucleotide und/oder polydeoxynucleotide.
EP0590551A2 (de) Neue therapeutische Verwendungen von Phthalazinon-Derivaten
WO2010017996A1 (de) Verwendung niedrig-dosierter lokalanästhetika oder derivate davon zur therapie chronischer schmerzen, insbesondere migräne
DE60101213T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen squalenepoxidasehemmer und einen makrolid-immunomodulator
US6225327B1 (en) Compounds which inhibit human conjunctival mast cell degranulation for treating ocular allergic-type complications
DE69837564T2 (de) Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
JP2001513772A (ja) 神経栄養性カルバミン酸エステル類及び尿素類の使用方法
DE69814089T2 (de) Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
DE60029463T2 (de) Behandlung von dyskinesie
EP1152762A1 (de) Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von alzheimerischer demenz
EP1506776A1 (de) Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen
DE69725613T2 (de) Neue therapeutische verwendung eines thienylcyclohexylaminderivates
EP1937264B1 (de) Kombinationstherapie zur behandlung von erhöhter miktionsfrequenz, akutem harndrang und inkontinenz
DE60212813T2 (de) Metronomische dosierung von taxanen zur hemmung von krebswachstum
WO2000026188A1 (de) Cycloheximid-derivate, die die regeneration von nervengewebe beeinflussen