DE60204015T2

DE60204015T2 - Piperidincarboxamid-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60204015T2
Application number: DE60204015T
Authority: DE
Inventors: Xavier Emonds-Alt; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: EE200300553A; HK1060129A1; UA75400C2; YU86603A; ES2242032T3; BR0209877A; DK1395582T3; CA2445631A1; ZA200308344B; IL158660A0; FR2824828B1; EP1395582B1; TWI258480B; BG108341A; JP2004529968A; US20040180890A1; MXPA03010133A; AR035247A1; WO2002094821A1; CN1518549A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Piperidincarboxamid-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie als Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Piperidincarboxamid-Derivate zur therapeutischen Verwendung bei pathologischen Phänomenen, an denen das System der Tachykinine beteiligt ist, wie, nicht einschränkend, beispielsweise: Schmerzen (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432–438; L. Seguin et al., Pain, 1995, 61, 325–343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), Allergie und Entzündung (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), Magen-Darm-Störungen (P. Holzerand und U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173–217 und 219–263), Respirationsstörungen (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39–50; C. Advenier et al. Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892–1906; C. Adventier und X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329–333), Miktionsstörungen (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1–98), neurologische Störungen, neuropsychiatrische Störungen (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23–93 M. Otsuka und K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229–308).
In den letzten Jahren wurden zahlreiche Forschungen über die Tachykinine und ihre Rezeptoren durchgeführt. Die Tachykinine sind im zentralen sowie im peripheren Nervensystem verteilt. Die Rezeptoren für die Tachykinine sind bereits bekannt und sind in drei Typen eingeteilt: NK₁, NK₂, NK₃. Die Substanz P (SP) ist der endogene Ligand der NK₁-Rezeptoren, Neurokinin A (NKA) derjenige der NK₂-Rezeptoren und Neurokinin B (NKB) derjenige der NK₃-Rezeptoren.
Die NK₁-, NK₂-, NK₃-Rezeptoren wurden bei verschiedenen Spezies nachgewiesen.
Eine Übersicht von A. C. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23–93) und eine Übersicht von D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551–599) beschreiben die Rezeptoren für die Tachykinine und ihre Antagonisten und zeigen die pharmakologischen Studien und die Anwendungen in der Humantherapie auf.
Zahlreiche Patentschriften oder Patentanmeldungen beschreiben Verbindungen, die an den Rezeptoren der Tachykinine wirksam sind. So betrifft die internationale Patentanmeldung WO 96/23787 die Verbindungen der Formel
wobei insbesondere

– A den zweiwertigen Rest -O-CH₂-CH₂- darstellen kann;
– Am, m, Ar und T verschiedene Werte besitzen.

Insbesondere ist 1-[2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-3-yl]ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperdin-4-carboxamid (Verbindung α) in Beispiel 65 von WO 96/23787 beschrieben.
Diese Verbindung weist eine starke Affinität für die menschlichen NK₂-Rezeptoren, allerdings eine weniger gute Affinität für die menschlichen NK₃-Rezeptoren auf.
Die Patentanmeldung EP-A-0 776 893 betrifft die Verbindungen der Formel
wobei insbesondere:

– D-E einen zweiwertigen Rest -O-CH₂-CH₂- darstellen kann;
– L, G, E, A, B, R_a und R_b verschiedene Werte besitzen.

Die Anmeldung WO 00/34274 betrifft Cyclohexylpiperidin-Derivate, die Antagonisten der NK₁-Rezeptoren der Substanz P sowie der NK₂-Rezeptoren von Neurokinin A sind.
Gefunden wurden nun neue Verbindungen, die eine sehr starke Affinität für die menschlichen NK₂-Rezeptoren von Neuorkinin A sowie für die menschlichen NK₃-Rezeptoren von Neuorkinin B aufweisen und die Antagonisten der genannten Rezeptoren sind.
Bei oraler Verabreichung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner eine gute Bioverfügbarkeit auf.
Diese Verbindungen können zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, die bei der Behandlung jeder Pathologie, ohne Rücksicht darauf, ob Neurokinin A und/oder die NK₂-Rezeptoren, Neurokinin B und/oder die NK₃-Rezeptoren, Neurokinin A sowie Neurokinin B und/oder die NK₂- sowie die NK₃-Rezeptoren beteiligt sind, insbesondere bei der Behandlung von pathologischen Zuständen des Atmungssystems, des Magen-Darm-Systems, des Harnsystems, des Immunsystems, des kardiovaskulären Systems, des Zentralnervensystems sowie bei der Behandlung von Schmerzen, Migräne, Entzündungszuständen, Übelkeit und Erbrechen und Hautkrankheiten geeignet sind.
Somit besteht der Gegenstand der vorliegende Erfindung nach einem ihrer Aspekte in Verbindungen der Formel
wobei:

– R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
– B eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CH₂- darstellt;
– Z ein Phenyl, ein 2,3-Dichlorphenyl oder ein 2,6-Dichlorphenyl darstellt;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl die reinen optischen Isomere als auch ihre Gemische in beliebigen Anteilen.
Es können Salze der Verbindungen der Formel (I) gebildet werden. Diese Salze umfassen auch diejenigen mit mineralischen Säuren oder organischen Säuren, die eine entsprechende Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie Pikrinsäure oder Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Mandelsäure oder Camphersulfonsäure, diejenigen, die pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Succinat, Naphtalin-2-sulfonat, Gluconat, Citrat, Isethionat, Benzolsulfonat, Paratoluolsulfonat, Acetat.
Unter Halogenatom wird ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom verstanden.
Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) in Form von optisch reinen Isomeren bevorzugt.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:

– N,N-Dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;
– N-Methyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperdin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;
– N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperdin-4-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
– N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,6-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;
– N,N-Dimethyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;
– N-Methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;

Die folgende Verbindung

– N,N-Dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres;

Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ihren Salzen, ihren Solvaten und/oder ihren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
in der B und Z die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
in der R₁ die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Säure und in einem Lösungsmittel umsetzt und dann das als Zwischenprodukt gebildete Iminiumsalz mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert.
Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel (I) mit mineralischen oder organischen Säuren in eines ihrer Salze übergeführt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt und bildet in situ ein Imin als Zwischenstufe, das chemisch unter Verwendung von beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid oder katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle oder Raney^®-Nickel, reduziert wird.
Gemäß einer Variante des Verfahrens lässt man eine Verbindung der Formel
in der B und Z die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
in der R₁ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, reagieren.
Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel (I) mit mineralischen oder organischen Säuren in eines ihrer Salze übergeführt.
Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol oder Isopropanol, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Bei Verwendung einer Base wird diese unter den organischen Basen, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, oder unter den Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, ausgewählt. Bei Abwesenheit von Base wird die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (III) und in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100°C durchgeführt.
Nach einer weiteren Variante des Verfahrens lässt man eine Verbindung der Formel
in der R₁ die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel HOOOC-B-Z (VI)in der B und Z die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, reagieren.
Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel (I) mit mineralischen oder organischen Säuren in eines ihrer Salze übergeführt.
Als funktionelles Säure-Derivat (VI) wird die Säure an sich oder eines der funktionellen Derivate verwendet, die mit den Aminen reagieren, beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurechlorid oder ein aktivierter Ester, wie Paranitrophenylester.
Bei Verwendung der Säure der Formel (VI) an sich wird in Gegenwart eines in der Peptidchemie verwendeten Kupplungsmittels, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimin oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0°C bis Umgebungstemperatur gearbeitet.
Bei Verwendung eines Säurechlorids wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, und bei einer Temperatur von –60°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindungen der Formel (I) können schließlich vom Reaktionsmedium abgetrennt und nach den klassischen Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden in Form von freier Base oder Salz nach den klassischen Techniken isoliert.
Werden die Verbindungen der Formel (I) in Form von freier Base erhalten, wird die Salzbildung durch Behandlung mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Ether, wie Diethylether, oder in einem Alkohol, wie Propan-2-ol, oder in Aceton oder in Dichlormethan oder in Ethylacetat oder in Acetonitril gelöst ist, mit einer Lösung der gewählten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel wird das entsprechende Salz erhalten, das nach den klassischen Techniken isoliert wird.
So werden beispielsweise das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Trifluoracetat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Oxalat, Maleat, Succinat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat, Benzolsulfonat, Paratoluolsulfonat, Gluconat, Citrat und das Acetat hergestellt.
Am Ende der Umsetzung können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines ihrer Salze, beispielsweise des Chlorhydrats oder Oxalats, isoliert werden; falls notwendig, kann die freie Base durch Neutralisation des Salzes mit einer mineralischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) werden nach den bekannten Verfahren hergestellt, wie diejenigen, die in WO 96/23787 beschrieben sind.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (II) nach SCHEMA 1, nachstehend, in dem E ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgruppe darstellt, hergestellt.
SCHEMA 1
Wenn E eine Schutzgruppe darstellt, wird diese aus den klassischen O-Schutzgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie beispielsweise Tetrahydropyran-2-yl, Benzoyl oder ein (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, gewählt.
In Schritt a1 von SCHEMA 1 lässt man eine Verbindung der Formel (VII) mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel (VI) nach den zuvor beschriebenen Verfahren reagieren, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (VIII) wird gegebenenfalls in Schritt b1 nach den dem Fachmann gut bekannten Verfahren entschützt. Stellt E beispielsweise eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe dar, wird die Entschützung durch Säure-Hydrolyse unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie Ether, Methanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, oder unter Verwendung von Pyridinium-p-toluolsulfonat in einem Lösungsmittel, wie Methanol, oder auch unter Verwendung eines Amberlyst^®-Harzes in einem Lösungsmittel, wie Methanol, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn E eine Benzoyl- oder (C₁-C₄)-Alkylcarbonylgruppe darstellt, wird die Entschützung durch Hydrolyse in alkalischem Medium unter Verwendung beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
In Schritt c1 wird der Alkohol der Formel (IX) oxidiert, um den Aldehyd der Formel (II) zu erhalten. Die Oxidationsreaktion wird unter Verwendung von beispielsweise Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur von –78°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt und werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (III) nach SCHEMA 2 hergestellt.
SCHEMA 2
Die Schritte a2 und b2 von SCHEMA 2 werden nach den in den Schritten A und B der Herstellung 2.16 in WO 96/23787 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
In Schritt c2 lässt man die Verbindung 3 mit einem Methylhalogenid, vorzugsweise Methyliodid, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reagieren und erhält ein Gemisch der Verbindung der Formel (X), in der R₁ = H bedeutet, und der Verbindung der Formel (X), in der R₁ = CH₃ bedeutet, das nach den klassischen Verfahren, wie Chromatographie, aufgetrennt wird.
Die Verbindungen (X) werden in den Schritten d2 oder e2 nach den bekannten Verfahren entschützt, um die erwarteten Verbindungen der Formel (III) zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie diejenigen, die in WO 96/23787 beschrieben sind. Beispielsweise lässt man eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel Y-SO₂-Cl (XI)in der Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethylgruppe darstellt, reagieren. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Diisopropylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Toluol, und bei einer Temperatur von –20°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel (V) werden nach SCHEMA 3, nachstehend, hergestellt, in dem E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe und Pr eine N-Schutzgruppe darstellt.
SCHEMA 3
Wenn Pr eine N-Schutzgruppe darstellt, wird diese unter den klassischen dem Fachmann gut bekannten Schutzgruppen ausgewählt, beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder die Tritylgruppe.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. So wird beispielsweise 2-(2,3-Dichlorphenyl)-essigsäure nach SCHEMA 4, nachstehend, unter Befolgung der bei Herstellung 1.1. beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
SCHEMA 4
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie diejenigen, die in WO 96/23787, WO 01/04105, WO 00/58292 oder in Tetrahedron: Asymmetry, 1988, 9, 3251–3262 beschrieben sind.
Im Verlauf von einem der Herstellungsschritte für die Verbindungen der Formel (I) oder die Zwischenstufen-Verbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V) oder (VI) kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, die funktionellen reaktiven oder empfindlichen Gruppen, wie die Amin-, Hydroxyl- oder Carboxygruppen, die an einem der betroffenen Moleküle vorhanden sind, zu schützen. Dieser Schutz kann unter Verwendung der herkömmlichen Schutzgruppen, wie diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry J. F. W. McOmie, Hrsg., Plenum Press, 1973, in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et P. G. M. Wutts, Hrsg., John Wiley and sons, 1991 oder in Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag beschrieben sind, erfolgen. Die Eliminierung der Schutzgruppen kann in einem späteren geeigneten Schritt unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren, die den Rest des betroffenen Moleküls nicht beeinflussen, erfolgen.
Durch die Auflösung der racemischen Gemische der Verbindungen der Formel (I) lassen sich die Enantiomere isolieren.
Es ist allerdings bevorzugt, die Aufspaltung der racemischen Gemische ausgehend von der Verbindung der Formel (VII, E = H) oder auch ausgehend von einer Zwischenstufen-Verbindung, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) geeignet ist, nach den in den zuvor genannten Veröffentlichungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) beschriebenen Verfahren durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel (I), vorstehend, umfassen auch diejenigen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff 14, ersetzt wurden. Solche markierten Verbindungen sind bei Forschungsarbeiten über den Metabolismus oder die Pharmakokinetik in biochemischen Tests als Rezeptor-Liganden geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von biochemischen Tests.
Die Affinität der Verbindungen für die Rezeptoren der Tachykinine wurde in vitro in mehreren biochemischen Tests unter Verwendung radioaktiv markierter Liganden bewertet:

1) Die Bindung von [¹²⁵I]BH-SP (Substanz P, markiert mit Iod-125 mit Hilfe des Bolton-Hunter-Reagens) an die NK₁-Rezeptoren der menschlichen lymphoblastischen Zellen (D. G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260–3265).
2) Die Bindung von [¹²⁵I]His-NKA an die klonierten menschlichen NK₂-Rezeptoren, die durch CHO-Zellen exprimiert werden (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740–745).
3) Die Bindung von [¹²⁵I]His[MePhe⁷]NKB an die klonierten menschlichen NK₃-Rezeptoren, die durch CHO-Zellen exprimiert werden (Buell et al, FEBS Letters, 1992, 299, 90–95).

Die Tests wurden gemäß X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403–413; Life Sci., 1995, 56, PL 27–32) durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen schwach die Bindung der Substanz P an die NK₁-Rezeptoren der menschlichen Lymphoblastenzellen IM9. Die Inhibitionskonstante Ki für die Rezeptoren der menschlichen Lymphoblastenzellen ist größer oder gleich 8·10^–9 M.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen stark die Bindung von [¹²⁵I]His-NKA an die klonierten menschlichen NK₂-Rezeptoren. Die Inhibitionskonstante Ki ist kleiner oder gleich 5·10^–9 M. Somit besitzt die Verbindung des Beispiels 1 eine Ki entsprechend 4·10^–11 M.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen stark die Bindung von [¹²⁵I]His[MePhe⁷]NKB an die klonierten menschlichen NK₃-Rezeptoren: die Inhibitionskonstante Ki ist kleiner oder gleich 7·10^–10 M. Somit besitzt die Verbindung von Beispiel 1 eine Ki entsprechend 4·10^–11 M.
Die Verbindung a der bisherigen Technik hemmt die Bindung von [¹²⁵I]His-NKA an die klonierten NK₂-Rezeptoren mit einer Ki entsprechend 4·10^–11 M. Sie hemmt die Bindung von [¹²⁵I]His[MePhe⁷]NKB an die menschlichen klonierten NK₃-Rezeptoren mit einer Ki entsprechend 2·10^–9 M.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch in vivo an Tiermodellen bewertet.
Bei der Wüstenspringmaus (Gerbil) wird ein Drehverhalten durch intrastriäre Verabreichung eines spezifischen NK₂-Rezeptorantagonisten, [Nle¹⁰]NKA(4–10), ausgelöst; es wurde festgestellt, dass eine unilaterale Anwendung von [Nle¹⁰]NKA(4–10) im Springmaus-Striatum zu heftigen kontralateralen Drehungen führt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, verabreicht entweder intraperitoneal oder oral, gehemmt werden. Dieser Test wurde gemäß M. Poncelet et al., Neurosci, Lett., 1993, 149, 40–42 durchgeführt. In diesem Test sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen aktiv, die von 0,1 mg bis 30 mg pro kg schwanken. Beispielsweise besitzt die Verbindung von Beispiel 1 eine Wirkdosis 50 (DE₅₀) von 2,9 mg pro kg intraperitoneal und eine DE₅₀ von 6,5 mg pro kg oral.
Bei der Wüstenspringmaus wird ein Drehverhalten durch intrastriäre Verabreichung eines spezifischen Antagonisten des NK₃-Rezeptors, Senktid, ausgelöst; es wird festgestellt, dass eine unilaterale Anwendung von Sektid im Striatum der Springmaus zu starken kontralateralen Drehungen führt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, die entweder intraperitoneal oder oral verabreicht werden, führt. Dieser Test wurde gemäß X. Emonds-Alt et al., Life Sci., 1995, 56, PL27–PL32 durchgeführt. Bei diesem Test sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen aktiv, die von 0,1 mg bis 30 mg pro kg schwanken. Beispielsweise besitzt die Verbindung von Beispiel 1 intraperitoneal eine DE₅₀ von 2,8 mg pro kg und oral eine DE₅₀ von 4,3 mg pro kg.
Bei der Ratte ruft die Anwendung eines Antagonisten der NK₂-Rezeptoren auf Septum-Niveau einen Anstieg der Freisetzung von Acetylcholin im Hippocampus hervor (Test durchgeführt gemäß R. Steinberg et al., Eur. J. Neurosci, 1998, 10, 2337–2345). Ebenso ruft die lokale Anwendung eines Agonisten der NK₃-Rezeptoren auf Septumniveau einen Anstieg der Freisetzung von Acetylcholin im Hippocampus beim Meerschweinchen hervor (Test durchgeführt gemäß N. Marco et al., Neuropeptides, 1998, 32, 481–488). Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren diesen Anstieg der Freisetzung von Acetylcholin, der durch einen Agonisten der NK₂-Rezeptoren oder durch einen Agonisten der NK₃-Rezeptoren hervorgerufen wird. Beispielsweise blockiert die Verbindung von Beispiel 1 diesen Anstieg der Freisetzung von Acetylcholin, der entweder durch einen Agonisten der NK₂-Rezeptoren bei der Ratte oder durch einen Agonisten der NK₃-Rezeptoren beim Meerschweinchen jeweils in Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg und 0,3–1 mg/kg intraperitoneal hervorgerufen wird.
Bei der Ratte ruft ein Einsperrstress einen Anstieg des Gewebegehaltes von DOPAC (Englisch 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid) im präfrontalen Cortex hervor (Tests durchgeführt gemäß B.A. Morrow et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 238, 255–262). Dieser Anstieg wird durch einen spezifischen Antagonisten der NK₂-Rezeptoren, wie Saredutant, blockiert (X. Emonds-Alt et al., Life Sci., 1992, 50, PL101–PL106), und folglich wird er durch die Aktivierung der NK₂-Rezeptoren durch endogenes Neurokinin A vermittelt. Es wird festgestellt, dass die Verbindung von Beispiel 1, verabreicht bei 1 mg/kg intraperitoneal, diesen Anstieg vollständig blockiert.
Beim Meerschweinchen ruft eine Behandlung mit Haloperidol, verabreicht in einer Dosis von 1 mg/kg intraperitoneal, elektrophysiologisch gemessen, einen Anstieg der Anzahl von dopaminergen spontan aktiven Neuronen (Populationsreaktion) in der A10-Region (VTA, im Englischen ventral tegmental area) des Gehirns hervor. Dieser Anstieg wird durch die Aktivierung der NK₃-Rezeptoren durch das endogene Neurokinin B vermittelt (C. Gueudet et al., Synapse, 1999, 33, 71–79). Es wird festgestellt, dass die Verbindung von Beispiel 1, verabreicht bei 0,1–1 mg/kg intraperitoneal, diesen Anstieg blockiert.
Die Gesamtheit dieser pharmakologischen Ergebnisse zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindung von Beispiel 1, gemischte Antagonisten der NK₂-Rezeptoren und der NK₃-Rezeptoren sind, indem sie die pharmakologischen Wirkungen, die durch Neuokinin A oder Neurokinin B, gleich ob sie exogen verabreicht werden oder ob ihre endogene Freisetzung ausgelöst wird, hervorgerufen werden, blockieren. Ferner zeigen diese Ergebnisse, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke sehr gut passieren.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkstoffe pharmazeutischer Zubereitungen, deren Toxizität mit ihrer Verwendung als Medikament kompatibel ist.
Die Verbindungen der Formel (I), vorstehend, können in Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 50 mg/kg verabreicht werden. Beim Menschen kann die Dosis je nach Alter des zu behandelten Individuums oder Typ von Behandlung vorzugsweise von 0,1 bis 4000 mg pro Tag, insbesondere von 0,5 bis 1000 mg, prophylaktisch oder kurativ, schwanken.
Für ihre Verwendung als Medikamente werden die Verbindungen der Formel (I) im Allgemeinen als Dosiseinheiten verabreicht. Die Dosiseinheiten sind vorzugsweise in pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt ist.
So betrifft die vorliegende Erfindung nach einem weiteren ihrer Aspekte pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, Solvate und/oder pharmazeutisch verträglichen Hydrate einschließen.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen, sublingualen, inhalativen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe in Verabreichungseinheiten im Gemisch mit pharmazeutischen klassischen Trägern an Tiere oder Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Verabreichungseinheiten umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulatkörner und Lösungen oder orale Suspensionen. Die sublingualen und buccalen Verabreichungsformen, die Aerosole, die topischen Verabreichungsformen, die Implantate, die subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokularen Verabreichungsformen und die rektalen Verabreichungsformen.
Wird eine feste Zusammensetzung in Tabletten- oder Kapselform hergestellt, wird dem Wirkstoff, mikronisiert oder nicht, ein Gemisch von pharmazeutischen Hilfsstoffen zugesetzt, die aus Verdünnungsmitteln bestehen können, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Amidon, Dicalciumphosphat, Bindemittel, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Zerfallshilfen, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylcellulose, Fließmittel, wie Kieselsäure, Talk, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerinsäure, Glycerintribehenat, Natriumstearylfumarat.
Der Formulierung können Befeuchtungsmittel oder Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Poloxamer 188 zugesetzt werden.
Die Tabletten können durch verschiedene Techniken, direkte Verdichtung, Trockengranulation, Nassgranulation, Heißverschmelzen (hot-melt), hergestellt werden.
Die Tabletten können pur oder dragiert (beispielsweise mit Saccharose) oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien überzogen sein.
Die Tabletten können eine sofortige Freisetzung, verzögerte Freisetzung oder verlängerte Freisetzung unter Einsatz von polymeren Matrices oder unter Verwendung von speziellen Polymeren auf Überzugsniveau aufweisen.
Die Kapseln können weich oder hart sein, mit einer Haut überzogen sein oder nicht, derart, dass sie eine sofortige, verlängerte oder verzögerte Aktivität (beispielsweise durch eine magensaftresistente Form) aufweisen.
Sie können nicht nur eine feste Formulierung, die wie zuvor die Tabletten formuliert ist, sondern auch Flüssigkeiten oder Halbfeststoffe enthalten.
Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff in Verbindung mit einem Süßungsmittel, vorzugsweise kalorienfrei, mit Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum, sowie mit einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulatkörner können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispersionsmitteln, Befeuchtungsmitteln oder Suspensionshilfen, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycole.
Zur parenteralen, intranasalen oder intraokularen Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile injizierbar Lösungen verwendet, die pharmakologisch kompatible Dispersions- und/oder Solibilisierungshilfen, beispielsweise Propylenglycol, enthalten.
So können zur Herstellung einer wässrigen auf intravenösem Weg injizierbaren Lösung ein Cosolvens, wie beispielsweise ein Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glycol, wie Polyethylenglycol oder Propylenglycol, und ein hydrophiles Tensid, wie Polysorbat 80 oder Poloxamer 188, verwendet werden. Zur Herstellung einer öligen auf intramuskulärem Weg injizierbaren Lösung kann der Wirkstoff durch ein Triglycerid oder einen Glycerinester solubilisiert werden. Zur lokalen Verabreichung können Cremes, Pomaden, Gele, Klistiere und Sprays verwendet werden.
Zur transdermalen Verabreichung können Pflaster in Multilaminat- oder Reservoirform, in denen sich der Wirkstoff in alkoholischer Lösung befinden kann, und Sprays verwendet werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation wird ein Aerosol verwendet, das beispielsweise Sorbitantrioleat oder Oleinsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Ersatzstoffe für Freone, oder jedes andere biologisch verträgliche Treibgas enthält; es kann auch ein System verwendet werden, das den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Hilfsstoff in Pulverform enthält.
Der Wirkstoff kann auch in Komplexform mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α,β,γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, vorliegen.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Hilfsstoffen, formuliert sein.
Unter den Formen mit verlängerter Freisetzung, die bei chronischen Behandlungen geeignet sind, können Implantate verwendet werden. Diese können in Form von Öl- oder Mikrokügelchensuspensionen in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
In jeder Dosiseinheit ist der Wirkstoff der Formel (I) in den Mengen vorhanden, die den betrachteten Tagesdosen angepasst sind. Im Allgemeinen wird jede Dosiseinheit zweckmäßigerweise je nach Dosierung und Typ von vorgesehener Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln und ähnliches, Beutel, Ampullen, Sirupe und ähnliches, Tropfen, so eingestellt, dass eine solche Dosiseinheit 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg enthält, die ein bis vier Mal pro Tag verabreicht werden müssen.
Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen sind, können Spezialfälle vorliegen, wobei höhere oder geringere Dosen geeignet sind, wobei solche Dosierungen ebenfalls erfindungsgemäß sind. Nach der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis je nach Verabreichungsweise, Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und/oder Hydrate zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung eines jeglichen pathologischen Zustands, an dem entweder Neuorokinin A und/oder die NK₂-Rezeptoren oder Neurokinin B und/oder die NK₃-Rezeptoren oder gleichzeitig Neurokin A und Neurokin B und/oder die NK₂- und NK₃-Rezeptoren beteiligt sind, bestimmt sind.
Nach einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und/oder Hydrate zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung der pathologischen Zustände des Atmungssystems, Magen-Darm-Systems, Harnsystems, Immunsystems, kardiovaskulären Systems und des Zentralnervensystems sowie von Schmerzen, Migräne, Entzündungszuständen, Übelkeit und Erbrechen und Hautkrankheiten bestimmt sind.
Beispielsweise werden, nicht einschränkend, die Verbindungen der Formel (I) verwendet:

– als Analgetikum, insbesondere bei der Behandlung von traumatischen Schmerzen, wie postoperative Schmerzen; von Neuralgien des Plexus brachialis; von chronischen Schmerzen, wie arthritische Schmerzen aufgrund von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis oder psoriatischer Arthritis; von neuropatischen Schmerzen, wie Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminus-Neuralgie, segmentale oder interkostale Neuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, Neuropathien, ausgelöst durch Chemotherapie, Neuropathien in Verbindung mit SIDA, Okkzipitalneuralgie, Knieneuralgie, glossopharyngeale Neuralgie; von Phantomschmerzen bei Amputationen; von diversen Formen von Kopfschmerzen, wie chronische Migräne oder starke Migräne, temporomandibulärer Schmerz, Sinus-maxillaris-Schmerz, Gesichtsneuralgismus, Odontalgie; von Krebs-Schmerzen; Schmerzen viszeralen Ursprungs; Magen-Darm-Schmerz; Schmerz aufgrund von Nervenquetschung, Schmerzen aufgrund intensiver sportlicher Betätigung; Dismenorrhö, Menstruationsschmerz, Schmerz aufgrund einer Meningitis, Arachnoiditis; Muskel-Skelett-Schmerz; Schmerzen des unteren Rückens aufgrund von Spinalstenose, Bandscheibenvorfall, Ischias; Anginaschmerzen; Schmerzen aufgrund von Ankylospondylitis; Schmerzen in Verbindung mit Gicht; Schmerzen in Verbindung mit Verbrennungen, Vernarbung, einer pruriginösen Dermatose; Thalamus-Schmerz;
– als Entzündungshemmer, insbesondere zur Behandlung der Entzündungen bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis (insbesondere chronischer obstruktiver Bronchitis, COPD, vom Englischen chronic obstructive pulmonary disease), Husten, Allergien, Bronchiospasmus und rheumatoider Arthritis; bei entzündlichen Krankheiten des Magen-Darm-Systems, beispielsweise Crohnsche Krankheit, ulcerative Colitis, Pankreatitis, Gastritis, Entzündung der Eingeweide; bei Beschwerden, die durch nicht steroide Entzündungshemmer verursacht werden; bei entzündlichen und sekretorischen Auswirkungen aufgrund von bakteriellen Infektionen, beispielsweise aufgrund von Clostridium diffizile; bei entzündliche Erkrankungen der Haut, beispielsweise Herpes und Ekzem; bei entzündlichen Erkrankungen der Gefäße, wie Zystitis und Inkontinenz; bei Augenentzündungen, wie Konjonktivitis, Vitreoretinopathie; bei Zahnentzündungen, wie Gingivitis und Periodontitis;
– bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, insbesondere der Haut, wie Urtikaria, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis und Atemwegserkrankungen, wie Rhinitis;
– bei der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, insbesondere von Psychosen, wie Schizophrenie, Manie und Demenz; von kognitiven Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, Angst, Demenz in Verbindung mit SIDA; von diabetischen Neuropathien; Depression; Parkinson-Krankheit; Drogenabhängigkeit; Substanzmissbrauch; Störungen der Vigilanz, des Schlafs, des Tag-Nacht-Rhythmus, der Stimmung, epileptischen Störungen; Down-Syndrom; Huntington Corea; von somatischen Störungen in Verbindung mit Stress; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Pick-Krankheit, Kreutzfeldt-Jakob-Krankheit; von Störungen in Verbindung mit Panik, Phobie, Stress;
– bei der Behandlung von Änderungen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke während entzündlicher und autoimmuner Prozesses des Zentralnervensystems, beispielsweise Infektionen in Verbindung mit SIDA;
– als Muskelrelaxans und Krampflöser;
– bei der Behandlung von starker oder verzögerter und antizipierter Übelkeit und Erbrechen, beispielsweise Übelkeit und Erbrechen, die ausgelöst werden durch Drogen, wie Mittel, die bei der Krebs-Chemotherapie verwendet werden; durch Strahlentherapie bei Bestrahlungen des Thorax oder Abdomens bei der Behandlung von Krebs, Karzinoidose; durch Ingestion von Gift; durch Toxine aufgrund metabolischer oder infektiöser Störungen, wie Gastritis oder die bei bakteriellen oder viralen Magen-Darm-Infektion produziert werden; während einer Schwangerschaft; während vestibulärer Störungen, wie Kinetose, Schwindel, Menière-Syndrom; während postoperativer Krankheiten; Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst durch Dialyse, Prostaglandine; durch Magen-Darm-Verstopfung; bei verminderter Magen-Darm-Motilität; bei viszeralen Schmerzen durch Myokardinfarkt oder Peritonitis; bei Migräne, bei Höhenkrankheit; durch Ingestion von Opiat-Analgetika, wie Morphin; bei gastro-ösophagalem Reflux; bei Säure-Ingestion oder Nahrungsmittel- oder Getränk-Überverzehr, bei Magensäure oder Sodbrennen; Regurgitation, Magen-Verbrennung, beispielsweise vorübergehend, nokturn oder durch Mahlzeit und Dyspepsie ausgelöst;
– bei der Behandlung von Krankheiten des Magen-Darm-Systems, wie Reizdarmsyndrom, gastrische und duodenale Ulcera, ösophagale Ulcera, Diarrhö, Hypersekretionen, Lymphome, Gastritis, gastroösophagaler Reflux, Stuhlinkontinenz, Hirschsprung-Krankheit;
– bei der Behandlung von Krankheiten der Haut, wie Psoriasis, Pruritus, Verbrennungen, insbesondere Sonnenbrand;
– bei der Behandlung von Krankheiten des kardiovaskulären Systems, wie Hypertension, vaskuläre Aspekte der Migräne, Ödeme, Thrombose, Angina pektoris, vaskuläre Spasmen, die Kreislauferkrankungen aufgrund einer Vasodilatation, Raynaud-Krankheit, Fibrosen, die Kollagenerkrankungen, Atherosklerose, Präeklampsie;
– bei der Behandlung von klein- und großzelligem Lungenkarzinom; Brustkrebs, Gehirntumoren; Adenokarzinomen des Urogenitalbereichs; bei der unterstützenden Behandlung zur Prävention der Metastasen;
– Demyelinisationskrankheiten, wie multiple Sklerose oder amyotrophische Lateralsclerose;
– bei der Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, die mit einer Suppression oder Stimulation der Funktionen der Immunzellen einhergehen, beispielsweise rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Crohnsche Krankheit, Diabetes, Lupus, Abstoßungsreaktionen nach Transplantation;
– bei der Behandlung von Miktionsstörungen, insbesondere Pollakiurie, Stressinkontinenz, Harndranginkontinenz, Post-partum-Inkontinenz;
– bei der Behandlung der histiozytären Retikulose, wie in den lymphatischen Geweben;
– als Anorektikum;
– bei der Behandlung des Emphysems; des Reiter-Syndroms; von Hämorriden;
– bei der Behandlung von Augenbeschwerden, wie Glaukom, Augenüberdruck, Myosis, Tränenüberschuss;
– bei der Behandlung oder Prävention eines Schlaganfalls, der Epilepsie, der Traumatisierungen des Kopfes, der Traumatisierungen des Rückenmarks, der ischämischen zerebralen Läsionen aufgrund eines Schlaganfalls oder einer Gefäßokklusion;
– bei der Behandlung von Störungen der Herzrhythmusfrequenz, insbesondere diejenigen, die durch Schmerz oder Stress verursacht werden;
– bei der Behandlung empfindlicher Haut und zur Prävention oder Bekämpfung von Reizungen der Haut oder der Schleimhäute, von Schuppen, Erythemen oder Juckreiz;
– bei der Behandlung von neurologischen Störungen der Haut, wie Flechten, stark juckende Hautflechten, pruriginöse Toxidermien, schwerer Pruritus neurogenen Ursprungs;
– bei der Behandlung von Ulcera und sämtlichen Krankheiten, die durch Helicobacter pylori oder ein gramnegatives Urease-positves Bakterium verursacht werden;
– bei der Behandlung von Krankheiten, die durch die Angiogenese verursacht werden oder deren Angiogenese ein Symptome ist;
– bei der Behandlung von okularen und/oder palpebralen Algien und/oder Okularen oder palpebralen Dysästhien;
– als Antitranspirant.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Leiden in den vorstehend angegebenen Dosen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere wirksame Produkte einschließen, die zur Behandlung der vorstehend angegebenen Krankheiten oder Leiden geeignet sind, beispielsweise Bronchiodilatatoren, Antitussiva, Antihistaminika, Entzündungshemmer, Antiemetika, Chemotherapeutika.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung ohne jegliche Einschränkung.
Bei den Herstellungen und in den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DMF:: Dimethylformamid
DMSO:: Dimethylsulfoxid
DCM:: Dichlormethan
THF:: Tetrahydrofuran
Chlorwasserstoffsäure-Ether:: gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether
BOP:: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
F:: Schmelzpunkt
TA:: Umgebungstemperatur
Teb:: Siedetemperatur
Siliciumdioxid H:: Kieselgel 60 H, im Handel von der Firma Merck (DARMSTADT)

Die kernmagnetischen Protonenresonanzspektren (¹H-NMR) werden bei 200 MHz in DMSO-d₆ unter Verwendung des DMSO-d₆-Peaks als Referenz aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen δ sind in Teilen auf eine Million (ppm) angegeben. Die beobachteten Signale sind so ausgedrückt:
s: Singulett; se: breites Singulett; t: Triplett; qd: Quadruplett; m: massiv; mt: Multiplett.
NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der Verbindungen.
HERSTELLUNGEN
1. Herstellung der Verbindungen der Formel (VI)
Herstellung 1.1
2-(2,3-Dichlorphenyl)essigsäure

(VI): B = -CH₂-;

A) 2,3-Dichlorbenzoesäuremethylester
Einer Lösung von 25,08 g bei 2,3-Dichlorbenzoesäure in 125 ml MeOH werden 6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, und anschließend wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Zugabe einer 10%igen NaHCO₃-Lösung alkalisch gemacht, mit Ether extrahiert, die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 25,68 g des erwarteten Produkts erhalten.
B) 2,3-Dichlorbenzylalkohol
Eine Suspension von 10,56 g Aluminiumhydrid und Lithium in 125 ml THF wird auf 0°C abgekühlt, eine Lösung von 25,68 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml THF wird zugesetzt, die Temperatur wird auf TA kommen und 2 h bei TA rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 250 ml THF verdünnt und durch Zugabe von 11 ml Wasser, 11 ml 4 N NaOH und 33 ml Wasser hydrolysiert. Es wird eine Nacht bei TA stehen gelassen, die mineralischen Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Nach Trocknen unter Vakuum bei 30°C werden 21,54 g des erwarteten Produkts erhalten.
C) 2,3-Dichlorbenzylmethansulfonat
In einem Eisbad wird eine Lösung von 21,54 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und von 18,6 ml Triethylamin in 150 ml DCM abgekühlt, eine Lösung von 10,4 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml DCM wird bei einer Temperatur unterhalb von 10°C zugetropft und rühren gelassen, wobei die Temperatur auf TA kommen gelassen wird. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit Ether extrahiert, zweimal mit einer Pufferlösung pH 2, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 29,25 g des erwarteten Produkts erhalten.
D) 2,3-Dichlorphenylacetonitril
Einer Lösung von 29,25 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 200 ml EtOH und 50 ml Wasser werden 10,1 g 97%iges Kaliumcyanid zugesetzt, anschließend wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit AcOEt extrahiert, die organische Phase wird viermal mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Pentan aufgenommen und zur Kristallisation eine Nacht unter Rühren stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und unter Vakuum getrocknet. Es werden 17,17 g des erwarteten Produkts erhalten.
E) 2-(2,3-Dichlorphenyl)essigsäure
Einer Lösung von 17,17 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 188 ml EtOH wird eine Lösung von 24,23 g KOH in 74 ml Wasser zugesetzt und anschließend eine Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird dreimal mit Ether gewaschen, die wässrige Phase wird durch Zugabe einer konzentrierten HCl-Lösung auf pH = 1 angesäuert und unter Rühren und Kühlen im Eisbad kristallisieren gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Es werden 17,17 g des erwarteten Produkts erhalten.
2. Herstellungen der Verbindungen der Formel (II)
Herstellung 2.1
2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres

(II): B = direkte Bindung

A) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl)ethylbenzoat, linksdrehendes Isomeres
Diese Verbindung wird nach der in der Herstellung 1.1 in WO 00/58292 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
B) [2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl](phenyl)methanon, Einzelisomeres
Eine Lösung von 4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,5 ml Triethylamin in 100 ml DCM wird auf 0°C abgekühlt, eine Lösung von 1,41 g Benzoylchlorid in 10 ml DCM wird zugetropft und 30 min rühren gelassen. Das Reaktions gemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit Ether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser, einer Pufferlösung pH = 2, mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 70 ml 95% EtOH aufgenommen, 2,5 ml einer 30%igen NaOH-Lösung werden zugesetzt und 1 h bei TA rühren gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit AcOEt extrahiert, die organische Phase wird dreimal mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 4 g des erwarteten Produkts erhalten.
C) 2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1,85 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2,25 ml DMSO in 25 ml DCM auf –60°C abgekühlt, 1,38 ml Oxalylchlorid werden zugetropft und 2 h bei –60°C rühren gelassen. Anschließend werden 4,42 ml Triethylamin zugesetzt und rühren gelassen, wobei die Temperatur auf TA ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von DCM verdünnt, die organische Phase wird mit Wasser, einer 10%igen Lösung von Na₂CO₃, zweimal mit Wasser, einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 1,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
Herstellung 2.2
2-[4-[(2,3-Dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres

(II): B = direkte Bindung

A) (2,3-Dichlorphenyl)(2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl)methanon, Einzelisomeres
Einer Lösung von 2,5 g der in Schritt A) der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung, 1,2 g 2,3-Dichlorbenzoesäure und 0,75 g Triethylamin in 50 ml DCM werden 3,3 g BOP zugesetzt und 30 min bei TA rühren gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, einer Pufferlösung pH = 2 und mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml MeOH aufgenommen, 3 ml einer 30%igen NaOH-Lösung werden zugesetzt und 30 min bei TA rühren gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit Ether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel H unter Elution mit dem Gradienten des Gemisches DCM/MeOH von (100/0,1; Vol./Vol.) bis (100/1; Vol./Vol.) eluiert. Es werden 1,55 g des erwarteten Produkts erhalten.
B) 2-[4-(2,3-Dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres
Eine Lösung von 1,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,5 g DMSO in 20 ml DCM wird auf –60°C abgekühlt, 1,25 g Oxalylchlorid werden zugetropft und 1 h bei –60°C rühren gelassen. Anschließend werden 2 g Triethylamin zugesetzt und rühren gelassen, wobei die Temperatur auf TA ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM extrahiert, die organische Phase wird mit einer 1 N HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft. Es werden 1,4 g des erwarteten Produkts erhalten.
Herstellung 2.3
2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,6-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres

(II): B = -CH₂-

A) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,6-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]ethylbenzoat, Einzelisomeres
Eine Lösung von 4 g der in Schritt A von Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung in 43 ml DCM wird auf 0°C abgekühlt, 2,16 g 2-(2,6-Dichorphenyl)essigsäure, anschließend eine Lösung von 3 ml Triethylamin in 50 ml DCM und 4,7 g BOP werden zugesetzt und anschließend rühren gelassen, wobei die Temperatur auf TA kommen gelassen wird. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer 2 N HCl-Lösung, Wasser, einer 10%igen Na₂CO₃-Lösung, Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 6 g des erwarteten Produkts erhalten.
B) 2-[2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-[2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl]-1-ethanon, Einzelisomeres
Ein Gemisch von 6 g der im vorhergehenden Schritt in 100 ml MeOH erhaltenen Verbindung wird unter Rückfluss erhitzt, 3,5 ml einer 30%igen NaOH-Lösung werden zugesetzt und 1 h unter Rückfluss rühren gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase wird zweimal mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel H unter Elution mit DCM, anschließend mit einem Gradienten des Gemisches DCM/MeOH von (100/1; Vol./Vol.) bis (100/3; Vol./Vol.) chromatographiert. Es werden 2,42 g des erwarteten Produkts erhalten.
C) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,6-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres
Ein Gemisch von 0,6 ml Oxalylchlorid in 11 ml DCM wird auf –60°C abgekühlt, eine Lösung von 1,2 ml DMSO in 5 ml DCM wird zugesetzt, anschließend wird eine Lösung von 2,42 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,6 ml DMSO in 11 ml DCM zugetropft und 30 min bei –50°C rühren gelassen. Anschließend werden 4,6 ml Triethylamin zugesetzt und rühren gelassen, wobei die Temperatur auf TA ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit einer 2 N HCl-Lösung, Wasser, einer 10%igen Na₂CO₃-Lösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Es werden 2,24 g des erwarteten Produkts erhalten.
Herstellung 2.4 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,3-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres
A) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,3-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]ethylbenzoat, Einzelisomeres
Diese Verbindung wird nach der in Schritt A von Herstellung 2.3. beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 4,9 g der in Schritt A von Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung in 52 ml DCM, 2,67 g der in Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung, einer Lösung von 3,62 ml Triethylamin in 36 ml DCM und 5,76 g BOP hergestellt. Es werden 7,11 g des erwarteten Produkts erhalten.
B) 2-[(2,3-Dichlorphenyl)-1-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl]-1-ethanon, Einzelisomeres
Einer Lösung von 7,11 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml MeOH werden 5 ml einer 30%igen NaOH-Lösung zugesetzt und 1 h bei TA rühren gelassen. Es wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit AcOEt extrahiert, die organische Phase wird zweimal mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel H unter Elution mit DCM, anschließend mit dem Gemisch DCM/MeOH (100/1; Vol./Vol.) chromatographiert. Es werden 2,21 g des erwarteten Produkts erhalten.
C) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(2,3-dichlorphenyl)acetyl]morpholin-2-yl]acetaldehyd, Einzelisomeres
Diese Verbindung wird nach der in Schritt C von Herstellung 2.3 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,5 ml Oxalylchlorid in 10 ml DCM, einer Lösung von 1,02 ml DMSO in 5 ml DCM, einer Lösung von 2,21 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,43 ml DMSO in 10 ml DCM und 4,2 ml Triethylamin hergestellt. Es werden 2,1 g des erwarteten Produkts erhalten.
3. Herstellungen der Verbindungen der Formel (III)
Herstellung 3.1
N,N-Dimethyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid

(III): R₁ = -CH₃

A) 1-Benzyl-4-cyano-4-(piperidin-1-yl)piperidin
Einer Lösung von 18,6 g 1-Benzylpiperidin-4-on und 12,16 g Piperidinchlorhydrat in 25 ml MeOH und 25 ml Wasser wird bei TA eine Lösung von 5,3 g Natriumcyanid in 20 ml Wasser zugesetzt und 48 h bei TA rühren gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es werden 27 g des erwarteten Produkts erhalten.
B) 1-Benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid
28,3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 80 ml 95%iger Schwefelsäure werden zugesetzt und 10 min auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf TA wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, durch Zugabe einer Lösung von 25% NH₄OH auf pH = 7 gebracht, mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, 2 h bei TA rühren gelassen, und der gebildete Niederschlag wird abgesaugt. Es werden 20,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
C) N,N-Dimethyl-1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid und N-Methyl-1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid
Einer Suspension von 3,6 g Natriumhydrid, 60% in Öl, in 120 ml THF, wird bei TA eine Lösung von 9,87 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 120 ml THF zugetropft und 2 h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf TA wird eine Lösung von 8,52 g Methyliodid in 60 ml DMF zugetropft und 4 h bei TA rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Ether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel H unter Elution mit dem Gemisch DCM/MeOH/NH₄OH (100/1/0,1; Vol./Vol./Vol.) chromatographiert und folgendermaßen aufgetrennt:

– die am wenigsten polare Verbindung: es werden 6 g N,N-Dimethyl-1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid erhalten;
– die polarere Verbindung: es werden 2,6 g N-Methyl-1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid erhalten.

D) N,N-Dimethyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid
Ein Gemisch von 5,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen weniger polaren Verbindung, 3,4 g Ammoniumformiat und 1,5 g Palladium-auf-Kohle, 10% in 60 ml MeOH, wird 3 h bei TA rühren gelassen. Der Katalysator wird über Celite^® abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Nach Trocknen unter Vakuum bei 60°C werden 1,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
Herstellung 3.2
N-Methyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamidformiat.

(III) HCOOH: R₁ = H

Ein Gemisch von 4 g der in Schritt C von Herstellung 3.1 erhaltenen weniger polaren Verbindung, 2,43 g Ammoniumformiat und 1 g Palladium-auf-Kohle, 10% in 50 ml in MeOH, wird 30 min bei TA rühren gelassen. Der Katalysator wird über Celite^® abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Nach dem Trocknen unter Vakuum werden 2,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
BEISPIEL 1
N,N-Dimethyl-1-[2[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-dichlorhydrat, rechtsdrehendes Isomeres

(I), 2HCl; R₁ = -CH₃; B = direkte Bindung;

Einer Lösung von 0,8 g der in Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung in 15 ml DCM werden 0,6 g der in Herstellung 3.1 erhaltenen Verbindung und anschließend 0,9 g Triacetoxynatriumborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure zugesetzt und eine Nacht bei TA rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe einer 10%igen Na₂CO₃-Lösung alkalisch gemacht, mit DCM extrahiert, die organische Phase wird dreimal mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel H unter Elution mit dem Gradienten des Gemisches DCM/MeOH von (100/0,5; Vol./Vol.) bis (100/2; Vol./Vol.) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in Chlorwasserstoff-Ether aufgenommen und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Nach Kristallisati on aus dem Gemisch Pentan/Isopropylether werden 0,45 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = +14,4° (c = 0,25; MeOH).
¹H-NMR: DMSO-D₆ + TFA, 350°K : δ (ppm): 1,3 bis 1,8: m, 6H; 2,0 bis 3,3: m, 20H; 3,3 bis 4,2: m, 8H; 7,2 bis 7,7: m, 8H.
BEISPIEL 2 N-Methyl-1-[2[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-dichlorhydrat, rechtsdrehendes Isomeres
Die Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,58 g der in Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung, 15 ml DCM, 0,345 g der in Herstellung 3,2 erhaltenen Verbindung, 0,65 g Triacetoxynatriumborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure hergestellt. Nach Kristallisation aus dem Gemisch Pentan/Isopropylether werden 0,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = +13,6° (c = 0,25; MeOH).
BEISPIEL 3 N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,3-Dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-dichlorhydrat, linksdrehendes Isomeres
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,75 g der in Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung, 20 ml DCM, 0,43 g der in Herstellung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,7 g Triacetoxynatriumborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure hergestellt. Nach Kristallisation aus dem Gemisch DCM/Ether werden 0,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = –5,4° (c = 0,5; MeOH).
BEISPIEL 4 N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,6-Dichlorphenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-dichlorhydrat, rechtsdrehendes Isomeres
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,45 g der in Herstellung 2.3 erhaltenen Verbindung, 50 ml DCM, 0,28 g der in Herstellung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,424 g Triacetoxynatriumborhydrid und 3 Tropfen Essigsäure hergestellt. Nach Kristallisation aus Ether werden 0,419 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = +7,6° (c = 0,25; MeOH).
BEISPIEL 5 N,N-Dimethyl-1-[2-[4-[2-(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-dichlorhydrat, rechtsdrehendes Isomeres, Dihydrat
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorhergehensweise ausgehend von 0,5 g der in Herstellung 2.4 erhaltenen Verbindung, 7 ml DCM, 0,312 g der in Herstellung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,47 g Triacetoxynatriumborhydrid und 3 Tropfen Essigsäure hergestellt. Nach Kristallisation aus Ether werden 0,446 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = +8,8° (c = 0,25; MeOH).
BEISPIEL 6 N-Methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-carboxamid-Dichlorhydrat, rechtsdrehendes Isomeres, Dihydrat
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,6 g der in Herstellung 2.4 erhaltenen Verbindung, 50 ml DCM, 0,3 g der in Herstellung 3.2 erhaltenen Verbindung, 0,56 g Triacetoxynatriumborhydrid und 3 Tropfen Essigsäure hergestellt. Nach Kristallisation aus Ether werden 0,556 g des erwarteten Produkts erhalten.
α_D ²⁰ = +8° (c = 0,25; MeOH).

Claims

Verbindung der Formel:
in der: – R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; – B eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CH₂- darstellt; – Z Phenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2,6-Dichlorphenyl bedeutet; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in Form der optisch reinen Isomeren.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus: – N,N-Dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; – N-Methyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; – N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – N,N-Dimethyl-1-[2-[4-(2,6-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; – N,N-Dimethyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl)-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; – N-Methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, nämlich: – N,N-Dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-2-yl]-ethyl]-4-(piperidin-1-yl)-piperidin-4-carboxamid, rechtsdrehendes Isomeres; und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dessen Solvate und/oder dessen Hydrate.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Salzen, deren Solvaten und/oder deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
in der B und Z die bezüglich der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
in der R₁ die bezüglich der Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Säure und in einem Lösungsmittel um setzt und dann das als Zwischenprodukt gebildete Iminiumsalz mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Salzen, deren Solvaten und/deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
in der B und Z die für die Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
in der R₁ die für die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch I, von deren Salzen, deren Solvaten und/oder Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
in der R₁ die bezüglich der Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel: HOOC-B-Z (VI)in der B und Z die bezüglich der Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Pharmazeutische Zubereitung umfassend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, enthaltend 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffes in Form einer Dosiseinheit, in der der Wirkstoff in Mischung mit mindestens einem pharmazeutischen Hilfsstoff vorliegt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung jeglicher pathologischer Zustände, bei denen Neurokinin A und/oder die Rezeptoren NK₂, oder Neurokinin B und/oder die Rezeptoren NK₃, oder gleichzeitig Neurokinin A und Neurokinin B und/oder die Rezeptoren NK₂ und NK₃ beteiligt sind.
Verwendung nach Anspruch 10 für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von pathologischen Zuständen des Atmungssystems, des Magen-Darm-Systems, des Harnsystems, des Immunsystems, des kardiovaskulären Systems, des Zentralnervensystems sowie von Schmerzen, Migräne, Entzündungszuständen, Übelkeit und Erbrechen und Hautkrankheiten.
Verwendung nach Anspruch 11 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischer obstruktiver Bronchitis, Asthma, Harninkontinenz, dem Reizdarm-Syndrom, der Crohnschen Krankheit, der ulcerativen Colitis, von Depressionen, der Angst, der Epilepsie und der Schizophrenie.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate umfaßt.