DE60110902T2 - Amidino-verbindung sowie salze davon verwendbar als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase - Google Patents

Amidino-verbindung sowie salze davon verwendbar als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase Download PDF

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    • C07D277/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Amidinoverbindungen, die als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren nützlich sind.
  • Stand der Technik
  • Es ist seit den frühen 1980er Jahren bekannt, dass die durch Acetylcholin bewirkte Gefäßrelaxation von dem Gefäßendothel abhängig ist. Der vom Endothel abgeleitete relaxierende Faktor (EDRF) (endothelium-derived relaxing factor): von dem man jetzt weiß, dass es sich um Stickstoffmonoxid (NO) handelt, wird durch Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) im Gefäßendothel gebildet. Die Wirkung von NO als Vasodilatator ist seit über 100 Jahren gut bekannt. Des Weiteren ist NO die von Amylnitrit, Glyceryltrinitrat und anderen Nitrovasodilatoren abgeleitete aktive Spezies. Die Identifizierung von EDRF als NO erfolgte zusammen mit der Entdeckung eines biochemischen Stoffwechselweges, durch den NO durch die Aminosäure L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase gebildet wird.
  • Stickstoffmonoxid ist ein endogener Stimulator der löslichen Guanylatcyclase. Zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation ist NO bei einer Anzahl von biologischen Wirkungen beteiligt, einschließlich der Cytotoxizität von phagozytischen Zellen und der Zell-zu-Zell-Kommunikation im Zentralnervensystem.
  • Es gibt mindestens drei Typen von NO-Synthase:
    • (i) ein konstitutives, Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym im Endothel, das NO freisetzt als Antwort auf eine Rezeptor- oder physikalische Stimulation;
    • (ii) ein konstitutives, Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym im Gehirn, das NO als Antwort auf eine Rezeptor- oder physikalische Stimulation freisetzt;
    • (iii) ein Ca++-unabhängiges Enzym, das induziert wird nach der Aktivierung von glattem Gefäßmuskelgewebe, Makrophagen, Endothelzellen und einer Anzahl von weiteren Zellen durch Endotoxin und Cytokine. Sobald exprimiert, bildet diese induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (nachstehend "iNOS") kontinuierlich NO über einen längeren Zeitraum.
  • Das durch jedes der zwei konstitutiven Enzyme freigesetzte NO wirkt als ein Transduktionsmechanismus, der mehreren physiologischen Antworten zugrunde liegt. Das durch das induzierbare Enzym gebildete NO ist ein für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen cytotoxisches Molekül. Es können auch schädigende Wirkungen einer NO-Überproduktion, insbesondere pathologische Vasodilatation und Gewebeschädigung, im Wesentlichen aufgrund des durch iNOS gebildeten NO auftreten.
  • Es kristallisiert sich immer mehr heraus, dass NO bei der Degeneration von Knorpelgewebe beteiligt ist, welche als Folge von bestimmten Erkrankungen, wie Arthritis, auftritt, und es ist auch bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis und bei Osteoarthritis erhöht ist.
  • Einige der für die therapeutische Anwendung vorgeschlagenen NO-Synthase-Inhibitoren sind nicht-selektiv. Sie inhibieren sowohl konstitutive und die induzierbaren NO-Synthasen. Die Verwendung eines solchen nicht-selektiven NO-Synthase-Inhibitors erfordert eine große Sorgfalt, um die potentiellen, ernsthaften Folgen einer Überinhibierung der konstitutiven NO-Synthase zu vermeiden, einschließlich Bluthochdruck und mögliche Thrombusbildung und Gewebeschädigung. Insbesondere im Falle der therapeutischen Verwendung von L-NMMA zur Behandlung von toxischem Schock wird empfohlen, dass der Patient einer kontinuierlichen Blutdrucküberwachung während der Behandlung unterzogen wird. Obgleich nicht-selektive NO-Synthase-Inhibitoren eine therapeutische Verwendungsmöglichkeit aufweisen, wenn entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, wären NO-Synthase-Inhibitoren, die dahingehend selektiv sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase weitaus stärker hemmen als die konstitutive Isoform der NO-Synthase, von noch größerem therapeutischen Wert und leichter anzuwenden (S. Moncada und E. Higgs, FASEB J., 9, 1319–1330, 1995).
  • Die nachfolgenden Publikationen offenbaren Verbindungen, die die Stickstoffmonoxid-Synthese hemmen und vorzugsweise die induzierbare Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase hemmen:
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 96/35677.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 96/33175.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 96/15120.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/11014.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/11231.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 99/46240.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/24382.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 94/12165.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 94/14780.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 93/13055.
    PCT-Patentanmeldung Nr. WO 99/62875.
    Europäisches Patent Nr. EP0446699A1 .
    US-Patent Nr. 5 132 453.
    US-Patent Nr. 5 684 008.
    US-Patent Nr. 5 830 917.
    US-Patent Nr. 5 854 251.
    US-Patent Nr. 5 863 931.
    US-Patent Nr. 5 919 787.
    US-Patent Nr. 5 945 408.
    US-Patent Nr. 5 981 511.
  • PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 95/25717 offenbart bestimmte Amidino-Derivate als nützlich bei der Hemmung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase.
  • PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 99/62875 offenbart weitere Amidinoverbindungen als nützlich bei der Hemmung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase.
  • R. J. Young et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 597–600) beschreiben die Hemmung von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase durch Acetamidin-Derivate von heterosubstituiertem Lysin und Homolysin. Diese Autoren beschreiben insbesondere die Synthese und in vitro-Bewertung von Acetamidin-Derivaten von heterosubstituierten Lysin- und Homolysin-Analoga und die Identifizierung von potenten Inhibitoren von humanen Stickstoffmonoxid-Synthase-Enzymen, einschließlich Beispiele mit deutlicher Selektivität für die induzierbare Form.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurden nun Verbindungen gefunden, die den Vorteil aufweisen, dass sie sehr wirksam sind als iNOS-Inhibitoren in dem humanen Knorpelgewebe-Explantat-Assay, einem Modell für Osteoarthritis. Gleichzeitig sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise nicht in der Lage, in Nicht-Zielorgane in Testsystemen einzudringen, insbesondere im Vergleich zu den Verbindungen der WO 95/25717. Diese überraschende Differenzierung bei dem erwarteten Eindringen zwischen dem Zielorgan (Knorpelgewebe) und anderen Organen ist ein unerwarteter Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Im weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen zur Hemmung oder Modulation der Stickstoffmonoxid-Synthese in einem Patienten, der einer solchen Hemmung oder Modulation bedarf, durch Verabreichung einer Verbindung, die vorzugsweise die induzierbare Isoform von Stickstoffmonoxid-Synthase im Vergleich zu der konstitutiven Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase hemmt oder moduliert. Es ist auch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Stickstoffmonoxidgehalte in einem Patienten zu senken, der eine solche Absenkung benötigt. Die vorliegenden Verbindungen besitzen eine nützliche Stickstoffoxid-Synthase-hemmende Wirkung, und es wird erwartet, dass sie nützlich sind bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder eines Zustandes, bei der bzw. dem die Bildung oder überhöhte Bildung von Stickstoffmonoxid eine Rolle spielt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
  • Eine weitere Ausführungsform betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer mit einer Entzündung in Zusammenhang stehenden Erkrankung.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unter anderem nützlich zur Behandlung von Entzündungen in einem Patienten oder zur Behandlung anderer, durch Stickstoffmonoxid-Synthase vermittelter Erkrankungen, z.B. als ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Z.B. sind die Verbindungen der Erfindung nützlich zur Behandlung von Arthritis, einschließlich, aber nicht auf diese beschränkt, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematodes, juvenile Arthritis, akute rheumatische Arthritis, enteropathische Arthritis, neuropathische Arthritis, psoriatische Arthritis und pyogene Arthritis. Zustände, bei denen die Verbindungen der Erfindung einen Vorteil darstellen bei der Hemmung der NO-Produktion aus L-Arginin, schließen arthritische Zustände ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind des Weiteren nützlich bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, menstruellen Krämpfen (z.B. Dysmenorrhoe), vorzeitige Wehen, Tendinitis, Bursitis, Erkrankungen im Zusammenhang mit der Haut, wie Psoriasis, Ekzeme, Verbrennungen, Sonnenbrand, Dermatitis, Pankreatitis, Hepatitis, und von postoperativen Entzündungen, einschließlich Augenoperationen, wie Kataraktoperationen und refraktive Operationen. Verbindungen der Erfindung würden auch nützlich sein zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wie entzündliche Darmkrankheit, Crohn'sche Krankheit, Gastritis, Reizdarm-Syndrom und eitrige Colitis. Verbindungen der Erfindung würden auch nützlich sein zur Prävention oder Behandlung von Krebserkrankungen, wie Colorektalkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Hautkrebs. Verbindungen der Erfindung würden auch nützlich sein zur Behandlung der Entzündung und der Gewebeschädigung bei Erkrankungen, wie Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyreoiditis, aplastische Anämie, Hodgkin's-Erkrankung, Sklerodoma, rheumatisches Fieber, Typ I-Diabetes, neuromuskuläre Synapsen-Erkrankung, einschließlich Myasthenia gravis, Substantia alba-Erkrankung, einschließlich Multiple Sklerose, Sarcoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet's-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellung nach Verletzungen, myokardiale Ischämie und dergleichen. Die Verbindungen würden auch nützlich sein bei der Behandlung von Augenerkrankungen, wie Glaukom, Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie und von Entzündungen und Schmerzen im Zusammenhang mit einer akuten Verletzung des Augengewebes. Von besonderem Interesse bezüglich der Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Behandlung von Glaukom, insbesondere wenn Symptome von Glaukom durch die Produktion von Stickstoffmonoxid bewirkt werden, wie bei der Stickstoffmonoxid-vermittelten Nervenschädigung. Die Verbindungen würden auch nützlich sein bei der Behandlung von Lungenentzündung, z.B. der, die mit viralen Infektionen einhergeht, und cystischer Fibrose. Die Verbindungen würden auch nützlich sein zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie kortikale Demenz, einschließlich Alzheimer, und Schäden des Zentralnervensystems als Folge eines Schlaganfalls, Ischämie und Trauma. Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich als entzündungshemmende Mittel, z.B. zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie deutlich geringere schädigende Nebenwirkungen aufweisen. Diese Verbindungen würden auch nützlich sein bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, des Atemnot-Syndroms (respiratory distresssyndrome), Endotoxinschock-Syndrom und Arteriosklerose. Die Verbindungen würden auch nützlich sein bei der Behandlung von Schmerz, aber nicht eingeschränkt auf postoperativen Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz aufgrund von Krebserkrankungen. Die Verbindungen würden nützlich sein zur Prävention von Demenz, wie Alzheimer.
  • Neben der Nützlichkeit bei der Behandlung von Menschen, sind diese Verbindungen auch nützlich bei der Tierbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Bauernhoftieren, einschließlich Säugetieren, Nagetieren, und dergleichen. Besonders bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch in Co-Therapien verwendet werden als teilweiser oder vollständiger Ersatz von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Therapien, z.B. zusammen mit Steroiden, NSAIDs, COX-2-selektiven Inhibitoren, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolase-Inhibitoren.
  • Weitere Beschwerden, bei denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen Vorteil liefern bei der Hemmung der NO-Hemmung, schließen kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes (Typ I oder II), dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokarditis, Arteriosklerose, Migräne, Glaukom, Aortenaneurysma, Refluxösophagitis, Durchfall, Darmreizkrankheit, cystische Fibrose, Emphysem, Asthma, Bronchiektase, Hyperalgesie (Allodynie), Hirnischämie (sowohl fokale Ischämie, thrombotischer Schlaganfall als auch Globalischämie (z.B. sekundär zu einem Herzstillstand), Multiple Sklerose und weitere durch NO-vermittelte Erkrankungen des Zentralnervensystems, z.B. Parkinson, ein. Weitere neurodegenerative Erkrankungen, bei denen NO-Hemmung nützlich sein kann, schließen Nervendegeneration oder Nervennekrose ein, in Erkrankungen, wie Hypoxie, Hypoglykämie, Epilepsie und in Fällen eines Zentralnervensystem (ZNS)-Traumas (wie Rückenmarks- und Kopfverletzungen), Sauerstoffüberdruckkonvulsion und Toxizität, Demenz, z.B. präsenile Demenz, und AIDS-bezogene Demenz, Kachexie, Sydenham-Chorea, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose, Korsakoff-Syndrom bzw. -Erkrankung, Imbezilität im Zusammenhang mit einer Cerebralgefäß-Erkrankung, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression oder andere Symptome im Zusammenhang mit dem prämenstruellen Syndrom (PMS), Angstzustand und septischer Schock.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung von Schmerzen, einschließlich somatogenen (entweder nozizeptiv oder neuropathisch), sowohl akut als auch chronisch. Ein Stickstoffmonoxid-Inhibitor kann in einer jeden Situation verwendet werden, einschließlich neuropathischen Schmerzen, in denen ein herkömmliches NSAID oder Opioid-Analgetikum üblicherweise verabreicht würde.
  • Weitere Erkrankungen oder Beschwerden, die in vorteilhafter Weise durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten die Behandlung oder Prävention der Opiattoleranz in Patienten, die protrahierte Opiat-Analgetika benötigen, und Benzodiazepintoleranz in Patienten, die Benzodiazepine nehmen, und weiterer Suchtverhalten, z.B. Nikotinsucht, Alkoholismus und Essstörungen. Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Drogenent zugssymptomen, z.B. die Behandlung oder Prävention von Symptomen beim Entzug aus Opiat-, Alkohol- oder Tabakabhängigkeit. Die vorliegenden erfinderischen Verbindungen können auch nützlich sein bei der Vermeidung von Gewebeschäden, wenn sie therapeutisch kombiniert werden mit antibakteriellen oder antiviralen Mitteln.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Hemmung der NO-Herstellung aus L-Arginin, einschließlich systemische Hypotonie in Verbindung mit septischem und/oder toxischem hämorrhagischen Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2; und als ein Adjuvans für die kurzzeitige Immunosuppresion bei der Transplantationstherapie.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich des Weiteren auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention von Neoplasien. Die Neoplasien, die durch die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können, schließen Hirnkrebs, Knochenkrebs, Leukämie, Lymphom, Epithelzellenabgeleitete Neoplasie (Epithelkarzinom), wie Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Magen-Darmkrebs, wie Lippenkrebs, Mundkrebs, Ösophaguskrebs, Dünndarmkrebs und Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Ovarialkrebs, Cervicalkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Plattenepithelzellen- und Basalzellenkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, ein, und andere bekannte Krebsarten, die die Epithelzellen im gesamten Körper beeinflussen. Vorzugsweise ist die Neoplasie ausgewählt aus Magen-Darmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Ovarialkrebs, Prostatakrebs, Cervicalkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Plattenepithelzellen- und Basalzellenkrebs. Die vorliegenden Verbindungen und Verfahren können auch verwendet werden zur Behandlung der Fibrose, die bei der Strahlungstherapie auftritt. Die vorliegenden Verbindungen und Verfahren können verwendet werden zur Behandlung von Patienten mit adenomatösen Polypen, einschließlich jenen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP). Des Weiteren können die vorliegenden Verbindungen und Verfahren verwendet werden zur Verhinderung der Bildung von Polypen in Patienten mit einem FAP-Risiko.
  • Gemeinsame Behandlung mit einer Verbindung der vorliegende Erfindung und einem weiteren Antineoplastikum führt zu einem synergistischen Effekt oder, alternativ, reduziert die toxischen Nebenwirkungen bei einer Chemotherapie durch Verringerung der therapeutischen Dosis des die Nebenwirkungen bewirkenden Mittels, die für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist, oder durch direkte Verringerung der Symptome der toxischen Nebenwirkungen, die durch das die Nebenwirkungen bewirkende Mittel erzeugt werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden des Weiteren nützlich sein als Hilfsmittel bei der Strahlungstherapie, um Nebenwirkungen zu verringern oder die Wirksamkeit zu verstärken. Das weitere Mittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung therapeutisch mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kombiniert werden kann, schließt jegliches therapeutische Mittel ein, das geeignet ist, das Enzym Cyclooxygenase-2 ("COX-2") zu hemmen. Vorzugsweise hemmen diese COX- 2-hemmenden Mittel COX-2 selektiv, relativ zu dem Enzym Cyclooxygenase-1 ("COX-1"). Ein solcher COX-2-Inhibitor ist auch als "COX-2-selektiver Inhibitor" bekannt. Besonders bevorzugt kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung therapeutisch kombiniert werden mit einem COX-2-selektiven Inhibitor, wobei der COX-2-selektive Inhibitor selektiv COX-2 hemmt, bei einem Verhältnis von mindestens 10:1, bezogen auf die Hemmung von COX-1, ganz besonders bevorzugt mindestens 30:1, und insbesondere mindestens 50:1, in einem in vitro-Test. Nützliche COX-2-selektive Inhibitoren bei der therapeutischen Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Celecoxib, Valdecoxib, Deracoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, ABT-963, (2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl-3(2H)-pyridazinon; beschrieben in der PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 00/24719), oder Meloxicam. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in vorteilhafter Weise verwendet werden in einer therapeutischen Kombination mit einer Prodrug eines COX-2-selektiven Inhibitors, z.B. Parecoxib.
  • Ein weiteres chemotherapeutisches Mittel, das in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich ist, kann z.B. ausgewählt sein aus der nachstehenden, nicht-vollständigen und nicht-einschränkenden Liste: alpha-Difluormethylornithin (DFMO), 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Brequinarnatrium, Carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabin-Konjugate, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co EX-015, Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluoruracil, N-(2'-Furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofurin, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinproteinkinase-Inhibitoren, Taiho UFT, Uricytin, Shionogi 254-5, Aldo-Phosphamid-Analoge, Altretamin, Anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, Cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, Diphenylspiromustin, Diplatinumcytostatic, Erba Distamycin-Derivate, Chugai DWA-2114R, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphatnatrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, Hepsulfam, Ifosfamid, Iproplatin, Lomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, Oxaliplatin, Upjohn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-119, Ranimustin, Semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, Spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, Tauromustin, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin, Trimelamol, Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysinin-Derivate, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda Anisomycine, Anthracyclin, Azinomycin- A, Bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-1027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, Doxorubicin-Fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-A1, Esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudin, Kazusamycin, Kesarirhodin, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, SmithKline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindamycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 Zorubicin, alpha-Caroten, alpha-Difluormethyl-Arginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafid, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Antineoplaston A10, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccharin, Batracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, Bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestarboron-10, Bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfaquinoxalon, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, ICN-Verbindung 1259, ICN-Verbindung 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS-Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihaematoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, Elliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5N, Hexadecylphosphocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyanin-Derivate, Methylanilinoacridin, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafid, Mitoquidon, Mo pidamol, Motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylierte Dehydroalanine, Nafazatrom, Taiho NCU-190, Nocodazol-Derivate, Mormosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, Octreotid, Ono ONO-112, Oquizanocin, Akzo Org-10172, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT Peptid D, Piroxantron, Polyhaematoporphyrin, Polypreinsäure, Efamolporphyrin, Probiman, Procarbazin, Proglumid, Invitron Proteasenexin I, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retelliptin, Retinoinsäure, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm-SP-10094, Spatol, Spirocyclopropan-Derivate, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strypoldinon, Stypoldion, Suntory Sun 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, Ukrain, Eastman Kodak USB-006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanolide, Yamanouchi YM-534, Uroguanylin, Combretastatin, Dolastatin, Idarubicin, Epirubicin, Estramustin, Cyclophosphamid, 9-Amino-2-(S)camptothecin, Topotecan, Irinotecan (Camptosar), Exemestan, Decapeptyl (Tryptorelin) oder eine omega-3-Fettsäure.
  • Beispiele für Strahlenschutzmittel, die in einer Kombinationstherapie mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, beinhalten AD-5, Adchnon, Amifostin, Analoga, Detox, Dimesna, 1-102, MM-159, N-acetylierte-Dehydroalanine, TGF-Genentech, Tiprotimod, Amifostin, WR-151327, FUT-187, Ketoprofen transdermal, Nabumeton, Superoxiddismutase (Chiron) und Superoxiddismutase Enzon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder Beschwerden im Zusammenhang mit der Angiogenese, z.B. Tumorwachstum, Metastase, Maculardegeneration und Arteriosklerose.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch therapeutische Kombinationen bereit zur Behandlung oder Prävention von Augenerkrankungen oder -beschwerden, wie Glaukom. Z.B. werden die vorliegenden erfinderischen Verbindungen in vorteilhafter Weise verwendet in therapeutischer Kombination mit einem Arzneimittel, das den intraokularen Druck von Patienten, die an Glaukom leiden, verringert. Solche, den intraokularen Druck verringernde Arzneimittel beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost oder Unoprostol. Die therapeutische Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines den intraokularen Druck verringernden Arzneimittels wird nützlich sein, da von einem jeden angenommen wird, dass es seine Wirkungen durch einen voneinander verschiedenen Mechanismus erzielt.
  • In einer weiteren Kombination der vorliegenden Erfindung können die vorliegenden erfinderischen Verbindungen in therapeutischer Kombination mit einem antihyperlipidämi schen oder Cholsterin-senkenden Arzneimittel, wie einem Benzothiepin oder einem Benzothiazepin, antihyperlipidämischen Arzneimittel verwendet werden. Beispiele von Benzothiepinantihyperlipidämischen Arzneimitteln, die in der vorliegenden erfinderischen therapeutischen Kombination nützlich sind, finden sich in der US-PS Nr. 5 994 391, deren Offenbarungsgehalt durch Bezugnahme hierin eingeschlossen ist. Einige Benzothiazepin-antihyperlipidämische Arzneimittel sind in der WO 93/16055 beschrieben. Alternativ kann das antihyperlipidämische oder Cholesterin-senkende Arzneimittel, das in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ein HMG Co-A-Reduktase-Inhibitor sein. Beispiele für HMG Co-A-Redukatase-Inhibitoren, die in der vorliegenden therapeutischen Kombination nützlich sind, schließen jeweils Benfluorex, Fluvastatin, Lovastatin, Provastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Bervastatin, ZD-9720 (beschrieben in der PCT-Offenlegungsschrift Nr. WO 97/06802), ZD-4522 (CAS Nr. 147098-20-2 für das Calciumsalz; CAS Nr. 147098-18-8 für das Natriumsalz; beschrieben in dem europäischen Patent Nr. EP 521471 ), BMS 180431 (CAS Nr. 129829-03-4) oder NK-104 (CAS Nr. 141750-63-2) ein. Die therapeutische Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines antihyperlipidämischen oder Cholesterin-senkenden Arzneimittels wird nützlich sein z.B. bei der Verringerung des Risikos der Bildung von arteriosklerotischen Läsionen in Blutgefäßen. Z.B. arteriosklerotische Läsionen, oftmals initiiert an entzündeten Stellen in Blutgefäßen. Es ist allgemein bekannt, dass antihyperlipidämische oder Cholesterin-senkende Arzneimittel das Risiko der Bildung von arteriosklerotischen Läsionen verringern durch Absenkung des Lipidgehalts im Blut. Ohne die Erfindung auf einen einzigen Wirkmechanismus einschränken zu wollen, wird angenommen, dass eine Funktionsweise, gemäß der die Verbindungen der vorliegenden Kombination zusammenwirken, um eine verbesserte Kontrolle von arteriosklerotischen Läsionen bereitzustellen, z.B. die Verringerung der Entzündung der Blutgefäße, gemeinsam mit der Absenkung des Blut-Lipidgehaltes ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit anderen Verbindungen oder Therapien zur Behandlung von Erkrankungen oder Beschwerden des Zentralnervensystems verwendet werden, wie Migräne. Z.B. können die vorliegenden Verbindungen in therapeutischer Kombination mit Coffein, einem 5-HT-1B/1D-Agonisten (z.B. einem Triptan, wie Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan, Almotriptan oder Frovatriptan), einem Dopamin-D4-Antagonisten (z.B. Sonepiprazol), Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxennatrium, Isomethepten, Dichloralphenazon, Butalbital, einem Ergotalkaloid (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Bromcriptin, Ergonovin oder Methylergonovin), einem tricyclischen Antidepressivum (z.B. Amitriptylin oder Nortriptylin), einem serotoninergen Antagonisten (z.B. Methysergid oder Cyproheptadin), einem beta-andrenergen Antagonisten (z.B. Propranolol, Timolol, Atenolol, Nadolol oder Metprolol) oder einem Monoaminoxidase-Inhibitor (z.B. Phenelzin oder Isocarboxazid).
  • Eine weitere Ausführungsform stellt eine therapeutische Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Opioidverbindung bereit. Opioidverbindungen, die in dieser Kombination nützlich sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein, Morphin, Methadon, Hydromorphon, Oxymorphon, Levorphanol, Levallorphan, Codein, Dihydrocodein, Dihydrohydroxycodeinon, Pentazocin, Hydrocodon, Oxycodon, Nalmefen, Etorphin, Levorphanol, Fentanyl, Sufentanil, DAMGO, Butorphanol, Buprenorphin, Naloxon, Naltrexon, CTOP, Diprenorphin, beta-Funaltrexamin, Naloxonazin, Nalorphin, Pentazocin, Nalbuphin, Naloxonbenzoylhydrazon, Bremazocin, Ethylketocyclazocin, U50 488, U69 593, Spiradolin, Nor-Binaltorphimin, Naltrindol, DPDPE, [D-la2, glu4]deltorphin, DSLET, Met-Enkephalin, Leu-Enkaphalin, beta-Endorphin, Dynorphin A, Dynorphin B und alpha-Neoendorphin. Ein Vorteil der Kombination der vorliegenden Erfindung mit einer Opioidverbindung ist der, dass die vorliegenden erfinderischen Verbindungen eine Verringerung der Dosis der Opioidverbindung ermöglichen und dabei das Risiko oder die Schwere von Opioid-Nebenwirkungen, wie Opioid-Abhängigkeit, verringern.
  • Der Begriff "Kombinationstherapie" beschreibt die Verabreichung von zwei oder mehreren therapeutischen Mitteln zur Behandlung einer therapeutischen Erkrankung oder von therapeutischen Beschwerden, die in der vorliegenden Offenbarung beschrieben sind, z.B. Arteriosklerose, Schmerzen, Entzündungen, Migräne, Neoplasie, Erkrankungen oder Beschwerden im Zusammenhang mit der Angiogenese, usw. Eine solche Verabreichung umfasst eine im Wesentlichen gleichzeitige Co-Verabreichung dieser therapeutischen Mittel, wie z.B. in einer einzigen Kapsel, mit einem festen Verhältnis an aktiven Inhaltsstoffen oder durch mehrere separate Kapseln für jeden aktiven Inhaltsstoff. Des Weiteren umfasst eine solche Verabreichung auch die aufeinanderfolgende Verabreichung eines jeden Typs an therapeutischem Mittel. In jedem Fall wird die Behandlungstherapie eine günstige Wirkung der Arzneimittelkombination bei der Behandlung der hierin beschriebenen Erkrankungen oder Beschwerden aufweisen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksam" dient dazu, die kombinierte Menge an aktiven Inhaltsstoffen bei der Kombinationstherapie zu charakterisieren. Diese kombinierte Menge wird dazu führen, das Ziel der Verringerung oder Eliminierung der hyperlipidämischen Beschwerden zu erreichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutisch verträgliche Salze von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein bereit.
  • Z.B. kann ein solches pharmazeutisch verträgliches Salz eines sein, in dem die vorliegende erfinderische Verbindung in kationischer Form vorliegt mit mindestens einem anionischen Gegenion. Beispiele für anionische Gegenionen, die in den pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ein Halogenid, ein Carboxylat, ein Sulfonat, ein Sulfat, ein Phosphat, ein Phosphonat, ein Harz-gebundenes Anion, ein Oxid oder ein Nitrat ein. Wenn das anionische Gegenion ein Halogenid ist, kann es z.B. ein Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid sein. Vorzugsweise ist das Halogenid-Gegenion Chlorid. Wenn das an ionische Gegenion ein Carboxylat ist (d.h., die anionische Form einer Verbindung mit einer Carbonsäuregruppe), kann das Carboxylat-Gegenion stark variieren. Das Carboxylat-Gegenion kann z.B. Formiat, Acetat, Propionat, Trifluoracetat, Succinat, Salicylat, DL-Aspartat, D-Aspartat, L-Aspartat, DL-Glutamat, D-Glutamat, L-Glutamat, Glycerat, Succinat, Stearat, DL-Tartrat, D-Tartrat, L-Tartarat, (±)-Mandelat, (R)-(–)-Mandelat, (S)-(+)-Mandelat, Citrat, Mucat, Maleat, Malonat, Benzoat, DL-Malat, D-Malat, L-Malat, Hemi-Malat, 1-Adamantanacetat, 1-Adamantancarboxylat, Flavianat, Sulfonacetat, (±)-Lactat, L-(+)-Lactat, D-(–)-Lactat, Pamoat, D-alpha-Galacturonat, Glycerat, DL-Ascorbat, D-Ascorbat, L-Ascorbat, DL-Cystat, D-Cystat, L-Cystat, DL-Homocystat, D-Homocystat, L-Homocystat, DL-Cysteat, D-Cysteat, L-Cysteat, (4S)-Hydroxy-L-prolin, Cyclopropan-1,1-dicarboxylat, 2,2-Dimethylmalonat, Squarat, Tyrosinanion, Prolinanion, Fumarat, 1-Hydroxy-2-naphthoat, Phosphonacetat, Carbonat, Bicarbonat, 3-Phosphonpropionat, DL-Pyroglutamat, D-Pyroglutamat oder L-Pyroglutamat. Alternativ kann das anionische Gegenion ein Sulfonat sein. Z.B. kann das Sulfonat-Gegenion Methansulfonat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Ethansulfonat, (±)-Camphersulfonat, Naphthalinsulfonat, 1R-(–)-Camphersulfonat, 1S-(+)-Camphersulfonat, 2-Mesitylensulfonat, 1,5-Naphthalindisulfonat, 1,2-Ethandisulfonat, 1,3-Propandisulfonat, 3-(N-Morpholino)propansulfonat, Biphenylsulfonat, Isethionat oder 1-Hydroxy-2-naphthalinsulfonat sein. In einer weiteren Ausführungsform kann das anionische Gegenion ein Sulfat sein. Beispiele für Sulfate, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen z.B. ein, sind aber auf diese nicht beschränkt, Sulfat, Monokaliumsulfat, Mononatriumsulfat und Hydrogensulfat. Das anionische Gegenion kann ein Sulfamat sein. Wenn das anionische Gegenion ein Phosphat ist, kann es z.B. Phosphat, Dihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Dikaliumphosphat, Kaliumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natriumphosphat, Calciumdihydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, tribasisches Calciumphosphat und Hexafluorphosphat sein. Das anionische Gegenion kann ein Phosphonat sein. Z.B. kann das Phosphonat-Gegenion Vinylphosphonat, 2-Carboxyethylphosphonat oder Phenylphosphonat sein. Alternativ kann das anionische Gegenion Nitrat sein. Das Salz kann sich auch ergeben aus der Verbindung und einem Oxid, wie Zinkoxid.
  • Das anionische Gegenion kann auch, sofern gewünscht, an ein Polymerharz gebunden sein. In anderen Worten, das anionische Gegenion kann ein Harz-gebundenes Anion sein. Z.B. kann das Harz-gebundene Anion ein Polyacrylatharz sein, wobei das Harz anionische Carboxylatgruppen enthält. Ein Beispiel eines Polyacrylatharzes, das als Salz der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Bio-Rex 70 (hergestellt von Bio-Rad). In einem alternativen Beispiel kann das Harz-gebundene Anion ein sulfoniertes Poly(styroldivinylbenzol)-Copolymerharz sein. Nicht-einschränkende Beispiele für sulfonierte Poly(styroldivinylbenzol)-Copolymerharze, die als anionische Gegenionen in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Amberlite IPR-69 (Rohm & Haas) oder Dowex 50WX4-400 (Dow) ein. Das Polyacrylatharz oder sulfo nierte Poly(styroldivinylbenzol)harz kann, sofern gewünscht, mit einem Vernetzungsmittel, wie Divinylbenzol, vernetzt sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das pharmazeutisch verträgliche Salz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein eines sein, in dem die vorliegende erfinderische Verbindung in anionischer Form vorliegt, mit mindestens einem kationischen Gegenion. Das kationische Gegenion kann z.B. ein Ammoniumkation, ein Alkalimetallkation, ein Erdalkalimetallkation, ein Übergangsmetallkation oder ein Harz-gebundenes Kation sein. Wenn das kationische Gegenion ein Ammoniumkation ist, kann es substituiert oder unsubstituiert sein. Z.B. kann das Ammoniumkation ein Alkylammoniumkation oder ein Di-, Tri- oder Tetra-Alkylammoniumkation sein. Alternativ kann das Ammoniumkation ein Arylammonium oder ein Di-, Tri- oder Tetra-Arylammoniumkation sein. Das Ammoniumkation kann sowohl Alkyl- als auch Arylgruppen enthalten. Das Ammoniumkation kann aromatisch sein, z.B. ein Pyridiniumkation. Andere funktionelle Gruppen können ebenfalls in dem Ammoniumkation anwesend sein. Das Ammoniumkation kann z.B. ein Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium-, Tetramethylammonium-, Ethanolammonium-, Dicyclohexylammonium-, Guanidinium- oder Ethylendiammoniumkation sein. Alternativ kann das kationische Gegenion ein Alkalimetallkation, wie Lithiumkation, Natriumkation, Kaliumkation oder Cäsiumkation, sein. Gemäß einer weiteren Alternative kann das kationische Gegenion ein Erdalkalimetallkation, wie Berylliumkation, Magnesiumkation oder Calciumkation, sein. Das Kation kann, sofern bevorzugt, ein Übergangsmetallkation, wie Zinkkation, sein.
  • Das kationische Gegenion kann, sofern gewünscht, an ein Polymerharz gebunden sein. In anderen Worten, das kationische Gegenion kann ein Harz-gebundenes Kation sein. Z.B. kann das Harz-gebundene Kation ein kationisch funktionalisiertes Poly(styroldivinylbenzol)harz sein. Ein Beispiel eines kationisch funktionalisierten Poly(styroldivinylbenzol)harzes, das gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Bio-Rex-5 (Bio-Rad), ein Ammoniumfunktionalisiertes Harz. Gemäß einer weiteren Alternative kann das Harz-gebundene Kation ein kationisch funktionalisiertes Polyacrylharz sein, wie ein aminiertes Polyacrylharz. Ein Beispiel für ein aminiertes Polyacylharz, das gemäß der vorliegenden Erfindung als kationisches Gegenion nützlich ist, ist AG-4-XR (Bio-Rad).
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein in zwitterionischer Form vorliegen. In anderen Worten, die Verbindung kann sowohl kationische als auch anionische Gruppen im Molekül enthalten. Eine solche zwitterionische Form kann ohne ein separates Gegenion existieren oder es kann sowohl mit einem kationischen Gegenion als auch mit einem anionischen Gegenion existieren.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze, die herkömmlicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden, und um Additionssalze freier Säuren oder freier Basen zu bilden. Die Art des Salzes ist nicht kritisch, unter der Maßgabe, dass es pharma zeutisch verträglich ist. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind besonders nützlich als Produkte der erfindungsgemäßen Verfahren aufgrund ihrer größeren Wasserlöslichkeit im Vergleich zu einer entsprechenden Stammverbindung oder neutralen Verbindung. Derartige Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für derartige anorganische Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren beinhalten aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische, Carboxyl- und Sulfonsäure-Klassen von organischen Säuren. Beispiele sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, Salicyl-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-(Pamoa-), Methansulfon-, Ethylsulfon-, Benzolsulfon-, Sulfanil-, Stearin-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin-(N-Methylglucamin) und Procain. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten, soweit möglich, jene, abgeleitet aus organischen Säuren, wie Salz-, Bromwasser-, Bor-, Fluorbor-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Kohlen- (einschließlich Carbonat- und Hydrogencarbonatanionen), Sulfon- und Schwefelsäuren, und organische Säuren, wie Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Trifluormethansulfon-, Bernstein-, Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäuren. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basensalze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze. All diese Salze können aus der entsprechenden konjugierten Base oder konjugierten Säure der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden Säure oder Base mit der konjugierten Base oder konjugierten Säure der Verbindung hergestellt werden. Ein weiteres pharmazeutisch vertägliches Salz ist ein Harz-gebundenes Salz.
  • Obgleich es möglich sein kann, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Rohchemikalie zu verabreichen, werden diese bevorzugt als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere therapeutisch wirksame Inhaltsstoffe. Die/der Trägerstoff(e) müssen in dem Sinne verträglich sein, dass sie mit den weiteren Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sind und nicht schädlich sind für dessen bzw. deren Empfänger.
  • Die Formulierungen schließen jene ein, die geeignet sind für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale, sublinguale und intraokulare) Verabreichung, obgleich der am besten geeignete Verabreichungsweg z.B. abhängig sein kann von den Beschwerden bzw. Zustand und der Erkrankung des Empfängers. Die Formulierungen können geeigneterweise in Einzeldosisform vorliegen und können nach einem der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten die Stufe der Assoziation einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Begleitstoffen besteht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges Inkontaktbringen des aktiven Inhaltsstoffes mit flüssigen Trägerstoffen oder fein verteilten festen Trägerstoffen oder beiden und, sofern erforderlich, anschließende Formung des Produkts in die gewünschte Formulierung.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, welche geeignet sind für die orale Verabreichung, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, mit jeweils einer vorgegebenen Menge an aktivem Inhaltsstoff vorliegen, als ein Pulver oder Körnchen, als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste vorliegen bzw. dargeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Begleitsubstanzen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden durch Pressen des aktiven Inhaltsstoffes in freifließender Form, wie einem Pulver oder Körnchen, in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls in Mischung mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, oberflächenaktivem Mittel oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten können durch Formen in einer geeigneten Maschine eines Gemisches der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen werden oder mit einer Teilungsrilleversehen werden und können derart formuliert werden, dass sie den darin enthaltenen aktiven Inhaltsstoff langsam oder verzögert bzw. gesteuert freisetzen.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Behälter vorliegen, z.B. verschlossene bzw. versiegelte Ampullen und Phiolen und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden. Dies erfordert nur die Zugabe von sterilem flüssigen Trägerstoff, z.B. Kochsalzlösung, Wasser für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung. Extempore Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten der vorstehend angegebenen Art hergestellt werden. Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Zäpfchen mit den üblichen Trägerstoffen, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorliegen.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung im Mund, z.B. bukkal oder sublingual, beinhalten Pastillen bzw. Tabletten, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Geschmackskorrigierten Basis, wie Saccharose und Akazie oder Traganth umfassen, und Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akazie, umfassen.
  • Bevorzugte Einzeldosis-Formulierungen sind jene, die eine wirksame Dosis des aktiven Inhaltsstoffes, wie nachstehend angegeben, oder einen geeigneten Teil davon enthalten.
  • Es sei darauf hingewiesen, dass zusätzlich zu den vorstehend ausdrücklich genannten Inhaltsstoffen die Formulierungen der Erfindung weitere herkömmliche Mittel enthalten können, in Abhängigkeit des Typs der in Frage stehenden Formulierung, z.B. können jene, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden oder durch Injektion bei einer Dosis von 0,001 bis 2500 mg/kg pro Tag. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im Allgemeinen bei 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Verabreichungsformen, die in diskreten Einheiten verabreicht werden, können eine Menge an erfindungsgemäßer Verbindung enthalten, die bei einer solchen Dosis oder einem Vielfachen davon wirksam ist, z.B. Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich etwa 10 mg bis 200 mg, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral oder durch Injektion (intravenös oder subkutan) verabreicht. Die genaue Menge einer einem Patienten verabreichten Menge liegt in der Verantwortung des betreuenden Arztes. Jedoch hängt die verwendete Dosis von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung. Auch kann der Verabreichungsweg in Abhängigkeit des Zustands bzw. der Erkrankung und ihrer Schwere abhängen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in Tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst all diese Verbindungen, einschließlich cis- und trans-geometrische Isomere, E- und Z-geometrische Isomere, R- und S-Enantiomere, Diastereomere, b-Isomere, 1-Isomere, deren racemische Gemische und andere Gemische davon. Diese fallen in den Bereich der Erfindung. Pharmazeutisch verträgliche Salze solcher tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen werden auch von der Erfindung umfasst.
  • Der Begriff "cis" und "trans" bezeichnet eine geometrische Isomerie, bei der zwei Kohlenstoffatome, die über eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, jeweils zwei von der Rangfolge her am höchsten liegende Gruppen auf der gleichen Seite der Doppelbindung ("cis") oder auf gegenüberliegenden Seiten der Doppelbindung ("trans") aufweisen. Einige der beschriebenen Verbindungen enthalten Alkenylgruppen. Diese sollen sowohl cis- und trans- als auch "E"- und "Z"-geometrische Formen einschließen.
  • Einige der beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Stereozentren und sollen R, S und Gemische von R- und S-Formen für jedes der vorliegenden Stereozentren einschließen.
  • Die nachstehenden allgemeinen Synthesesequenzen sind nützlich bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder von Verbindungen, die mit diesen eng verwandt sind. Schema 1a
    Figure 00180001
    Schema 1b
    Figure 00190001
    R = Alkyl oder Alkoxyalkyl
    (i) Pentan mit Dean-Stark-Falle; (ii) HCO2Na, Ac2O, HCO2H; (iii) LiN[(CH3)3Si]2, DMPU, THF, –78°C; (iv) RI oder R-SO3CF3; (v) 6 N HCl, Rückfluss 2 Tage Schema 1c
    Figure 00190002
    R = Alkyl oder Alkoxyalkyl
    (i) NaH, NMP, Boc-NHCH2CH2Br; (ii) 1 N HCl, (iii) Ethylacetimidat, NaOH; (iv) Ionenaustausch Schema 2
    Figure 00200001
    Schema 3
    Figure 00210001
    R = Alkyl
    (i) Benzylchlorformiat, Benzol; (ii) Toluolsulfonylchlorid, Triethylamin; (iii) 2-Methyl-L-cystein-HCl, NaH, NMP; (iv) 6 N HCl Rückfluss; (v) Ethylacetimidat, NaOH; (vi) Ionenaustausch. Schema 4
    Figure 00210002
    R = Alkyl
    (i) KHF2, nBu4NH2F3; (ii) Toluolsulfonylchlorid, Triethylamin; (iii) 2-Methyl-L-cystein-HCl, NaH, NMP; (iv) 6 N HCl, Rückfluss; (v) Ethylacetimidat, NaOH; (vi) Ionenaustausch. Schema 5
    Figure 00220001
    R = Alkyl oder Alkoxyalkyl
    (i) CH3OH, HCl; (ii) 4-Chlorbenzaldehyd, (CH3CH2)3, CH3CN, MgSO4; (iii) NaN[(CH3)3Si]2, –78 C; (iv) RI; (v) HCl; (vi) Ethylacetimidat, Base; (vii) Ionenaustausch. Schema 6
    Figure 00220002
    (i) HBr (Synthesis 1971 646–7, J Chem Soc 1961 3448–52); (ii) K2Cr2O7; (iii) Boc-NHCH2CH2SH, NaOH, Toluol; (iv) NaCN, (NH4)2CO3, EtOH; (v) Chirale Trennung; (vi) 48% HBr; (vii) Ethylacetimidat, Base; (viii) HCl. Schema 7
    Figure 00230001
    Schema 8
    Figure 00230002
    i) NaOH; ii) Acetonitril, Rückfluss über Nacht; iii) Diethylcarbonat, Kalium-t-butoxid; iv) 1,2-Dibromethan, DMF; v) NaOH, α-Methylcystein
  • Die nachstehenden Beispiele werden angegeben.
  • Beispiel 1
    Figure 00240001
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Beispiel-1A) (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-carboxylat
  • Siehe Jeanguenat und Seebach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2291 (1991), und Pattenden et al., Tetrahedron, 49, 2131 (1993): (R)-Cysteinmethylesterhydrochlorid (8,58 g, 50 mmol), Pivalaldehyd (8,61 g, 100 mmol) und Triethylamin (5,57 g, 55 mmol) wurden unter Rückfluss in Pentan (800 ml) unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser mittels einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und von Lösungsmittel befreit. Das resultierende Thiazolidin (9,15 g, 45 mmol) und Natriumformiat (3,37 g, 49,5 mmol) wurden in Ameisensäure (68 ml) gerührt und mit Essigsäureanhydrid (13 ml, 138 mmol) behandelt, tropfenweise binnen 1 Stunde bei 0–5°C. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgezogen, und der Rückstand wurde mit wässriger 5% NaHCO3 neutralisiert und mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und von Lösungsmittel befreit, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten, die aus Hexan-Ether als weiße Kristalle (8,65 g) kristallisiert wurde (80% Gesamtausbeute, 8:1 Konformerengemisch). 1H-NMR (CDCl3) δ Hauptkonformer: 1,04 (s, 9H), 3,29 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,90 (t, 1H), 8,36 (s, 1H). MS m/z (Elektrospray) 232 (M + H)+ (100%), 204 (10) 164 (24).
  • Beispiel-1B) (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-methyl-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels-1A, (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-carboxylat (8,65 g, 37,4 mmol), in wasserfreiem Tetrahydrofuran (130 ml) unter N2 bei –78°C wurden mit DMPU (25 ml) versetzt, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, 1 M in Tetrahydrofuran (37,5 ml), wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Nachdem Methyliodid (5,84 g, 41,1 mmol) zugesetzt wurde, wurde das Gemisch 4 h bei –78°C gehalten und anschließend unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, und Kochsalzlösung und Ethylacetat wurden zugesetzt. Die wässrige Phase wurde 3× mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10% KHSO4, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wurden sie getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck von dem gesamten Lösungsmittel befreit. Chromatographie des zurückbleibenden Öls über Silica mit 1–10% EtOAc/Hexan ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung (5,78 g, 63%, 2,4:1, Konformerengemisch). 1H-NMR (CDCl3) δ Hauptkonformer, 1,08 (s, 9H), 1,77 (s, 3H), 2,72 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); Minorkonformer, 0,97 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); MS m/z (Elektrospray) 246 (M + H)+ (100%), 188 (55) 160 (95). Retentionszeit von 16,5 min auf einer Daicel Chemical Industries Chiracel OAS-Säule, 10–40% I-PA/Hexan 0–25 min, > 95% ee.
  • Beispiel-1C) (2R)-2-Methyl-L-cysteinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel-1B, (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-methyl-4-carboxylat (5,7 g, 23,2 mmol), wurde mit 6 N HCl (100 ml) unter N2 gerührt und unter heftigem Rückfluss 2 Tage gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, mit EtOAc gewaschen und von Lösungsmittel befreit, um das Produkt (2R)-2-Methylcysteinhydrochlorid (3,79 g, 95%) als hellgelbes Pulver zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,48 (s, 3H), 2,82 (t, 1H), 2,96 (bs, 2H), 8,48 (s, 3H). MS m/z (Elektrospray) 136 [M + H+].
  • Beispiel-1D) S[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteintrifluoracetat
  • Natriumhydrid (2,6 g, 60% in Mineralöl, 65 mmol) wurde in einen Ofen-getrockneten, Vakuum-gekühlten Rundkolben (RB-Kolben) gegeben, der Sauerstoff-freies 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) enthält. Das Gemisch wurde auf –10°C abgekühlt und unter N2 gerührt. Das Produkt aus Beispiel-1C, 2-Methyl-L-cysteinhydrochlorid (3,6 g, 21,0 mmol), gelöst in Sauerstofffreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (25 ml), wurde portionsweise zugegeben. Nachdem jegliche H2-Entwicklung aufgehört hatte, wurde 2-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]ethylbromid (4,94 g, 21 mmol) in Sauerstoff-freiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) bei –10°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 h gerührt, wobei man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Lösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert, und 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde im Vakuum durch Verdampfen entfernt. Umkehrphasenchromatographie mit 1–20% Acetonitril in 0,05% wässriger Trifluoressigsäurelösung ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung (5,9 g), gewonnen durch Gefriertrocknung entsprechender Fraktionen. 1H-NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1,31 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,78 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,06 (t, 2H). HRMS ber. für C11H22N2O4S: 279,1375 (M + H+), gefunden 279,1379.
  • Beispiel-1E) S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-L-cysteinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel-1D, S-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteintrifluoracetat (5,5 g, 14,0 mmol), wurde in 1 N HCl (100 ml) aufgelöst und unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Gefriertrocknung entfernt, um die in der Überschrift angegebene Verbindung S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-L-cysteinhydrochlorid zu erhalten, 1H-NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1,43 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,07 (d, 1H). m/z [M + H+] 179.
  • Das Produkt aus Beispiel-1E wurde in H2O gelöst, der pH wurde mit 1 N NaOH auf 10 eingestellt, und Ethylacetimidathydrochlorid (1,73 g, 14,0 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15–30 min gerührt, der pH wurde auf 10 erhöht, und diese Vorgehensweise wurde dreimal wiederholt. Der pH wurde mit HCl auf 3 eingestellt, und die Lösung wurde auf eine gewaschene Dowex 50WX4-200-Säule gegeben. Die Säule wurde mit H2O und 0,25 M NH4OH, gefolgt von 0,5 M NH4OH, gewaschen. Fraktionen aus der 0,5 M NH4OH-Waschung wurden sofort eingefroren, vereinigt und gefriergetrocknet, um ein Öl zu ergeben, das in 1 N HCl aufgelöst wurde und eingeengt wurde, um die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißen Feststoff (2,7 g) zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,23 (t, 2H). HRMS ber. für C8H18N3O2S: 220,1120 [M + H+], gefunden 220,1133.
  • Beispiel 2 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00260001
    2-[[[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]thio]methyl]-O-methyl-D-serin-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweise und Verfahren in diesem Beispiel waren identisch zu denen des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass im Beispiel-1B Methoxymethyliodid anstatt Methyliodid verwendet wurde. Diese Verfahren ergaben das in der Überschrift angegebene Produkt als weißen Feststoff (2,7 g). 1H-NMR (D2O) δ 2,06 (s, 3H), 2,70 (m, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,46 (d, 1H), 3,62 (d, 1H). HRMS ber. für C9H20N3O3S: 250,1225 [M + H+], gefunden 250,1228.
  • Beispiel 3 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00260002
    S-[(1R)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-methylethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Beispiel-3A) (S)-1-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanol
  • Zu einer Lösung von (S)-1-Amino-2-propanol (9,76 g, 130 mmol) in wasserfreiem Benzol (60 ml) wurden bei 0°C Benzylchlorformiat (10,23 g, 60 mmol) in wasserfreiem Benzol (120 ml) langsam portionsweise über eine Dauer von 20 min zugegeben, wobei unter einer Stickstoffatmosphäre heftig gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, anschließend ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung (2×) gewaschen, bevor die organische Schicht über wasserfreiem MgSO4 getrocknet wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Titelprodukt als ein Öl. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 3H), 2,40 (bs, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,38 (m, 5H). MS m/z (Elektrospray) 232 [M + 23]+ (100%), 166 (96).
  • Beispiel-3B) (S)-1-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanoltosylat
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel-3A, (S)-1-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanol (9,74 g, 46,7 mmol), und Triethylamin (7,27 g, 72 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde bei 0°C Toluolsulfonylchlorid (9,15 g, 48 mmol) in Methylenchlorid (18 ml) langsam portionsweise über eine Dauer von 20 min gegeben, wobei unter Stickstoffatmosphäre heftig gerührt wurde. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde weitere 36 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, Wasser, 5% NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über wasserfreiem MgSO4 getrocknet wurde. Abdampfen des gesamten Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der mit Ethylacetat/Hexan (1:4) über einen Silicapfropfen laufen gelassen wurde, um überschüssiges Toluolsulfonylchlorid zu entfernen und anschließend mit Ethylacetat/Hexan (1:3), um das in der Überschrift angegebene Produkt als weiße Kristalle zu erhalten. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei weiße Nadeln (10,8 g) erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,04 (ABq, 2H), 7,34 (m, 7H), 7,77 (d, 2H). MS m/z (Elektrospray) 386 [M + 23]+ (100%), 320 (66). Das Produkt wurde untersucht auf einer Regis Technologies Inc. Perkle Covalent (R,R) β-GEM1 HPLC-Säule unter Verwendung von Isopropanol/Hexan als mobile Phase und einem Gradienten von 10% Isopropanol für 5 min, anschließend 10 bis 40% Isopropanol für 25 min, und unter Verwendung sowohl eines UV- als auch eines Laser-Polarimetriedetektors. Retentionszeit des Hauptpeaks: 22,2 min, > 98% ee.
  • Beispiel-3C) S-[(1R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-1-methylethyl]-2-methyl-L-cysteintrifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel-1C, 2-Methyl-L-cysteinhydrochlorid (1 g, 6,5 mmol), wurde in einen Ofen-getrockneten, N2-gespülten Rundkolben gegeben, in Sauerstoff-freiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) aufgelöst, und das System wurde auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (0,86 g, 60% in Mineralöl, 20,1 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Produkts aus Beispiel-3B, (S)-1-[(N-(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanoltosylat (2,5 g, 7 mmol), gelöst in Sauerstoff-freiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml), wurde binnen 10 min zugegeben. Nach 15 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 1 N HCl bis pH 4 angesäuert, und 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde im Vakuum abgedampft. Umkehrphasenchromatographie mit 20–40% Acetonitril in 0,05% wässriger Trifluoressigsäurelösung ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,57 g), gewonnen durch Gefriertrocknung. 1H-NMR (H2O, 400 MHz) δ 1,0 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 5,0 (ABq, 2H), 7,3 (m, 5H). MS m/z (Elektrospray): 327 [M + H+] (100%), 238 (20), 224 (10) und 100 (25).
  • Beispiel-3D) S-[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]-2-methyl-L-cysteinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel-3C, S-[(1R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-1-methylethyl]-2-methyl-L-cysteintrifluoracetat (0,5 g, 1,14 mmol) wurde in 6 N HCl gelöst und 1,5 Stunden un ter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Vakuum konzentriert, um das in der Überschrift angegebene Produkt zu erhalten, (2R,5R)-S-(1-Amino-2-propyl)-2-methylcysteinhydrochlorid (0,29 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (H2O, 400 MHz) δ 1,2 (m, 3H), 1,4 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,8–3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 1H). (einige Verdoppelungen der Peaks aufgrund rotamerer Formen. MS m/z (Elektrospray): 193 [M + H+] (61%), 176 (53), 142 (34), 134 (100) und 102 (10).
  • Das Produkt aus Beispiel-3D, S-[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]-2-methyl-L-cysteinhydrochlorid (0,2 g, 0,76 mmol), wurde in 2 ml Wasser gelöst, der pH wurde mit 1 N NaOH auf 10,0 eingestellt, und Ethylacetamidathydrochlorid (0,38 g, 3 mmol) wurde in vier Portionen binnen 10 min zugegeben, wobei der pH, soweit erforderlich, mit 1 N NaOH auf 10,0 eingestellt wurde. Nach 1 h wurde der pH mit 1 N HCl auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine mit Wasser gewaschene Dowex 50WX4-200-Säule gegeben. Die Säule wurde mit H2O und 0,5 N NH4OH gewaschen. Die basischen Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und bis zu dem in der Überschrift des Beispiels 3 angegebenen Produkt konzentriert (49 mg). 1H-NMR (H2O, 400 MHz) δ 1,3–1,0 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 2,1–1,8 (m, 3H), 3,4–2,6 (m, 5H), 3,6 (m, 1H) (Rotamere beobachtet). MS m/z (Elektrospray): 234 [M + H+] (100%), 176 (10) und 134 (10).
  • Beispiel 4 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00280001
    S-[(1S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-methylethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweise und Verfahren in diesem Beispiel waren identisch zu jenen des Beispiels 3, mit der Ausnahme, dass in Beispiel-3A (R)-1-Amino-2-propanol anstatt (S)-1-Amino-2-propanol verwendet wurde, um das in der Überschrift angegebene Material zu erhalten, S-[(1S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-methylethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid. 1H-NMR (H2O, 400 MHz) δ 3,6 (m, 1H), 3,4–2,6 (m, 5H), 2,1–1,8 (m, 3H), 1,5 (m, 3H) und 1,3–1,0 (m, 3H). HRMS ber. für C9H19N3O2S [M + H+]: 234,1276. Gefunden: 234,1286.
  • Beispiel 5 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00280002
    S-[(1R/S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-ethylethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweise und Verfahren, die bei dieser Synthese verwendet werden, sind identisch zu jenen des Beispiels 3, mit der Ausnahme, dass in Beispiel-3A (R/S)-1-Amino-2-butanol anstatt von (S)-1-Amino-2-propanol verwendet wird.
  • Beispiel 6 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00290001
    S-[(1S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-(fluormethyl)ethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Eine Probe von 2-[(2R)-Oxiranylmethyl]-1H-isoindol-1,3-dion (G. Alexander et al, Tetrahedron Asymmetry, 7, 1641–8, 1996) wird mit Kaliumhydrogendifluorid behandelt, um 2-[(2R)-3-Fluor-2-hydroxypropyl]-1H-isoindol-1,3-dion zu erhalten, in Gegenwart des Katalysators nBu4NH2F3. Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 3, mit der Ausnahme, das in Beispiel-3B 2-[(2R)-3-Fluor-2-hydroxypropyl]-1H-isoindol-1,3-dion anstatt (S)-1-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanol verwendet wird, um das in der Überschrift angegebene Produkt zu erhalten.
  • Beispiel 7 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00290002
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-ethyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass Ethyltriflat in Beispiel-1B verwendet wird anstatt von Methyliodid. Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10–40% Acetonitril in Wasser wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Produkt zu reinigen (20%) Ausbeute. 1H-NMR (D2O) δ 0,83 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,36 (t, 2H). HRMS ber. für C9H20N3O2S: 234,1276 [M + H+], gefunden 234,1284.
  • Beispiel 8 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00290003
    S-[(1R)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-methylethyl]-2-ethyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass Ethyltriflat in Beispiel-1B verwendet wird anstatt von Methyliodid. Das so hergestellte 2-Ethyl-L-cysteinhydrochlorid wird behandelt, wie in den Vorge hensweisen und Verfahren der Beispiele-3C–3E beschrieben, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 9 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00300001
    S-[(1R/S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-ethylethyl]-2-ethyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 5, mit der Ausnahme, dass 2-Ethyl-L-cysteinhydrochlorid (hergestellt in Beispiel 7) anstatt von 2-Methyl-L-cysteinhydrochlorid verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 10 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00300002
    S-[(1S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-fluormethylethyl]-2-ethyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 6, mit der Ausnahme, dass (2R)-2-Ethylcysteinhydrochlorid (hergestellt in Beispiel 7) anstatt von (2R)-2-Methylcysteinhydrochlorid verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 11 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00300003
    2-[[[[2-(1-Iminoethyl)amino]ethyl]thio]methyl]-D-valin-Dihydrochlorid
  • Beispiel-11a) Isopropyltriflat
  • In Diethylether (300 ml) unter Stickstoff gerührtes Silbertriflat (25,25 g, 98,3 mmol) wurde mit Isopropyliodid (16,54 g, 98,5 mmol) in Ether (200 ml) 15 min behandelt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Das Destillat wurde bei Atmosphärendruck redestilliert, um den Hauptteil des Diethylethers zu entfernen, wobei ein Gemisch des in der Überschrift angegebenen Isopropyltriflats-Diethylether (84:16, gewichtsbezogen) (15,64 g, 70% korrigiert) als farblose Flüssigkeit zurückbleibt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52 (d, 6H), 5,21 (Septett, 1H).
  • Die hier verwendeten Vorgehensweisen und Verfahren waren identisch mit jenen des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass Isopropyltriflat Methyliodid in Beispiel-1B ersetzt hat. Das rohe, in der Überschrift angegebene Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt unter Verwendung einer Gradientelution von 10–40% Acetonitril in Wasser. 1H-NMR (H2O, 400 MHz) δ 0,94 (dd, 6H), 2,04 (Septett, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,65, 2,80 (d m, 2H), 2,85, 3,10 (dd, 2H), 3,37 (t, 2H). HRMS ber. für C10H22N3O2S: 248,1433 [M + H+], gefunden 248,1450.
  • Beispiel 12 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00310001
    2-[[[(1R)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-methylethyl]thio]methyl]-D-valin-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 3, mit der Ausnahme, das Isopropyltriflat (hergestellt in Beispiel-11A) anstatt von Methyliodid verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 13 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00310002
    2-[[[(1R/S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-ethylethyl]thio]methyl]-D-valin-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 5, mit der Ausnahme, das (2R)-2-Isopropyltriflat (hergestellt in Beispiel-11A) anstatt von Methyliodid verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 14 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00310003
    2-[[[(1S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-fluormethylethyl]thio]methyl]-D-valin-Dihydrochlorid
  • Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch zu jenen des Beispiels 6, mit der Ausnahme, das (2R)-2-Isopropyltriflat (hergestellt in Beispiel-11A) anstatt von Methyliodid verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 15 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00320001
    S-[(R/S)-2-[(1-Iminoethyl)amino]-1-(trifluormethyl)ethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • t-Butyl-N-(2-oxoethyl)carbamat wird mit 1,1,1-Trifluorethylmagnesiumbromid behandelt, um (R/S)-1-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)]amino-4,4,4-trifluor-2-butanol zu erhalten. Die Vorgehensweisen und Verfahren bei dieser Synthese sind identisch mit jenen in Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass (R/S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-4,4,4-trifluor-2-butanol anstatt von (S)-1-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-propanol verwendet wird, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel 16 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00320002
    S-[2-[(1-Iminoethylamino)ethyl]-2-methyl-(D/L)-cystein-Bistrifluoracetat
  • Beispiel-16A) S-(2-Aminoethyl)-L-cysteinmethylester
  • Eine Probe von 10 g (50 mmol) S-(2-Aminoethyl)-L-cystein wurde in 400 ml Methanol gelöst. In diese gekühlte Lösung wurde wasserfreies HCl 30 min eingeleitet. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung konzentriert, um 12,7 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten.
  • Beispiel-16B) N-[(4-Chlorphenyl)methylen]-S-[2-[[(4-chlorphenyl)methylen]amino]ethyl]-L-cysteinmethylester
  • Eine Probe von 12,7 g (50 mmol) des Produkts aus Beispiel-16A, S-(2-Aminoethyl)-L-cysteinmethylester, wurde in Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 12,2 g (100 mmol) wasserfreies MgSO4, 14 g (100 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd und 100 mmol Triethylamin gegeben. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, bis auf ein geringes Volumen konzentriert und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit (0,1%) NaH-CO3, (2 N) NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und konzentriert, um 7,5 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten. [M + H+] = 179.
  • Beispiel-16C) N-[(4-Chlorphenyl)methylen]-S-[2-[[(4-chlorphenyl)methylen]amino]ethyl]-2-methyl-D/L-cysteinmethylester
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel-16B, N-[(4-Chlorphenyl)methylen]-S-[2-[[(4-chlorphenyl)methylen]amino]ethyl]-L-cysteinmethylester (7,5 g, 17 mmol), in wasserfreiem THF wurde mit 17 mmol Natriumbis(trimethylsilyl)amid unter Stickstoff bei –78°C behandelt, gefolgt von 2,4 g (17 mmol) Methyliodid. Die Lösung wurde 4 h bei –78°C gehalten und anschließend unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, und Kochsalzlösung und Ethylacetat wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde 3× mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10% KHSO4, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und eingeengt wurden, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zur erhalten.
  • Beispiel-16D) S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-D/L-cysteinhydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel-16C, N-[(4-Chlorphenyl)methylen]-S-[2-[[(4-chlorphenyl)methylen]amino]ethyl]-2-methyl-D/L-cysteinmethylester (4,37 g, 10 mmol), wurde gerührt und mit 1 N HCl über Nacht erhitzt (60°C), und die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen (3×). Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Eine Probe des Produkts Beispiel-16D, S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-D/L-cysteindihydrochlorid (2,5 g, 10 mmol), wurde in H2O gelöst, und der pH wurde mit 1 N NaOH auf 10 eingestellt. Ethylacetimidathydrochlorid (1,24 g, 10,0 mmol) wurde anschließend dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15–30 min gerührt, der pH wurde auf 10 erhöht, und diese Vorgehensweise wurde dreimal wiederholt. Der pH wurde mit HCl-Lösung auf 4 verringert, und die Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Reverse-Phase-HPLC mit H2O, das 0,05% Trifluoressigsäure enthält, als die mobile Phase gereinigt, um das in der Überschrift des Beispiel 16 angegebene Produkt zu erhalten. M + H = 220.
  • Beispiel 17 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00330001
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-fluormethyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Epibromhydrin wird mit HF-Pyridin behandelt, um den dihalogenierten Alkohol zu erhalten, der mit K2Cr2O7 oxidiert wird, um das 1-Brom-3-fluoraceton zu erhalten. Dieses Produkt wird mit (1,1-Dimethylethoxy)-N-(2-sulfanylethyl)carboxamid in Gegenwart von NaOH behandelt, um (1,1-Dimethylethoxy)-N-[2-(3-fluor-2-oxopropylthio)ethyl]carboxamid zu erhalten. Dies wird cyclisiert zu dem racemischen Hydantoin durch NaCN und (NH4)2CO3 in Ethanol unter Rückfluss, und die Enantiomeren werden durch chirale Chromatographie getrennt. Das S-Enantiomer wird mit heißer 48% HBr-Lösung behandelt, um S-(2-Aminoethyl)-2-fluormethyl-L-cysteindihydrochlorid zu ergeben, welches in die in der Überschrift angegebene Verbindung durch Behandlung mit Ethylacetimidat in Gegenwart von Base überführt wird.
  • Beispiel 18 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00340001
    (2R)-2-Amino-3-[[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]sulfinyl]-2-methylpropansäure-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid (Beispiel 1, 0,2 g, 0,73 mmol) in 3 ml Wasser wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 3% H2O2 (0,8 ml, 0,73 mmol) in Ameisensäure (0,4 ml, 0,73 mmol) wurde in Portionen von 0,3 ml zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und nochmals konzentriert, um das rohe Sulfon zu erhalten. Der Rückstand wurde chromatographiert (C-18-Reverse-Phase, mit mobiler Phase H2O, das 0,05% Trifluoressigsäure enthält), um das reine Sulfon zu erhalten. Das Sulfon wurde mit 1 M HCl (10 ml) behandelt und im Vakuum konzentriert, um 140 mg eines Gemisches von 2 Diastereomeren der in der Überschrift angegebenen Verbindung als farbloses Öl der HCl-Salze zu erhalten. 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 1,5 (s, 2H), 1,6 (s, 1H), 2,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H). HRMS ber. für C8H18N3O3S: 236,1069 [M + H+], gefunden 236,1024.
  • Beispiel 19 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00340002
    (2R)-2-Amino-3-[[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]sulfonyl]-2-methylpropansäure-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid, dem Produkt von Beispiel 1 (0,15 g, 0,54 mmol) in 2 ml Wasser wurde auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von 3% H2O2 (1,6 ml, 1,46 mmol) in Ameisensäure (0,8 ml, 14,6 mmol) wurde zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, mit 10 ml Wasser verdünnt und nochmals konzentriert, um das rohe Sulfoxid zu erhalten. Der Rückstand wurde mit 4 ml Wasser verdünnt und mit 2,5 N NaOH auf pH 9 eingestellt. Aceton (5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Boc2O (0,2 g), und das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M HCl auf pH 6 eingestellt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (C-18-Reverse-Phase; 40–50% ACN:H2O, 0,05% TFA), um das rohe Boc-geschützte Material zu erhalten. Die Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit 1 N HCl (3 ml) 1 h behandelt. Die Lösung wurde konzentriert, um 30 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als farbloses Öl zu er halten. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 4,0 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,1 (s, 3H) und 1,5 (s, 3H) ppm. HRMS ber. für C8H18N3O4S: 252,1018 [M + H+], gefunden 252,0992.
  • Beispiel 20
    Figure 00350001
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • DOWEX 50WX4-200 (250 g) in einer Glaschromatographie-Säule (38 × 560 mm) wurde mit Wasser gewaschen, bis der Eluent einen pH von 6 aufwies. Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid (6 g), gelöst in Wasser, wurde auf eine Säule gegeben, die mit Wasser gewaschen wurde, bis der pH wieder 6 war. Die Säule wurde anschließend mit 0,07 M NH4OH gewaschen (Fließgeschwindigkeit ~15 ml/min), und die basischen Fraktionen wurden sofort in ein Trockeneis/Aceton-Bad gegeben. Die Fraktionen wurden gesammelt und bis zur Trockne mittels Lyophilisation konzentriert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (d, 1H), 2,1 (s, 3H) und 1,1 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 0,6H2O: C 41,76, H 7,97, N 18,26; gefunden C 41,43, H 7,47, N 17,96, Cl-Spuren.
  • Beispiel 21
    Figure 00350002
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Beispiel-21A) (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-carboxylat
    Figure 00350003
  • Das in der Überschrift genannte Material wurde hergestellt gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, S. 2291, und Tetrahedron 1993, S. 2131. Zu einem 2 l-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einer Dean-Stark-Falle, einem Rührwerk und einem Thermoelement, wurde Pivalaldehyd (23,7 g, 0,275 mol), gelöst in 700 ml Toluol, gegeben. Mit dem Rühren wurde begonnen, und L-Cysteinhydrochloridmethylester (45 g, 0,262 mol) wurde zu der gerührten Lösung gegeben. Anschließend wurde Triethylamin (29,2 g, 0,288 mol) zu dem Ansatz binnen weniger Minuten in einem Strom zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis un ter Rückfluss erhitzt, und Wasser wurde entfernt. Der Ansatz wurde für insgesamt 3 h erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Salzkuchen wurde mit 250 ml frischem Toluol gewaschen, und die Waschfraktionen wurden vereinigt. Ameisensäure (24,1 g, 0,524 mol) und festes Natriumformiat (19,6 g, 0,288 mol) wurden anschließend zugegeben, und die resultierende Suspension wurde auf –5°C gekühlt. Essigsäureanhydrid (53,5 g, 0,524 mol) wurden vorsichtig zu dem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch bis auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde weitere 18 h gerührt, wobei während dieser Zeit das Produkt ausfiel. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in 400 ml EtOAc wieder aufgelöst und filtriert, um unlösliches Natriumsalz zu entfernen. Die organische Lösung wurde anschließend mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, und die letzte wässrige Phase hatte einen pH von etwa 7. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und konzentriert, um das Rohprodukt (60,2 g) als viskoses Öl zu erhalten, das langsam zu einem weißen Feststoff kristallisierte. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan, das 4% 2-Propanol enthielt, gewaschen, um 41,01 g des in der Überschrift angegebenen Produkts in > 99,5%iger Reinheit und 67,8%iger Ausbeute, bestimmt durch GC, zu erhalten. Das gewünschte cis-Isomer des in der Überschrift genannten Produkts lag zu über 98% vor.
  • Beispiel-21B) (2R,4R)-Methyl-2-tert.-butyl-1,3-thiazolin-3-formyl-4-methyl-4-carboxylat
    Figure 00360001
  • Wasserfreies Lithiumchlorid (43,0 g, 0,102 mol) wurde mit 300 ml Dimethoxyethan und 500 ml THF vermischt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Eine THF-Lösung des Produkts aus Beispiel-21A (50,0 g, 0,216 mol) wurde zugegeben und auf –65°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Iodmethan (45,0 g, 0,316 mol), verdünnt mit 45 ml THF, wurde zugegeben, gefolgt von 230 ml einer 1,0 M THF-Lösung von Lithiumbistrimethylsilylamid. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h bei –65°C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde gequencht mit 30 g Essigsäure in 600 ml Wasser und mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und konzentriert, um 51,22 g (96%) des in der Überschrift angegebenen Produkts als hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel-21C) (2R)-2-Methyl-L-cysteinhydrochlorid
    Figure 00360002
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel-21B (20 g, 83 mmol) wurde in einen Rundkolben gegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und Rückflusskühler. Zu diesem Feststoff wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam für 7 Tage auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 250 ml Toluol behandelt, um die nicht-polaren organischen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Lösung wurde anschließend konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Rohprodukt wurde als ein oranges Harz mit einem Gewicht von 14 g erhalten. Das Harz wurde unter Ethylether/Methylenchlorid pulverisiert und filtriert, und es wurden 13 g des in der Überschrift angegebenen Materials als blassgelbes hygroskopisches Pulver erhalten. 1H-NMR (D2O) δ 4,70 (s, HDO-Austausch), 3,08 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,48 (s, 3H).
  • Beispiel-21D) 2-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]ethylbromid
    Figure 00370001
  • Ein 5 l-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, Thermoelement und Stickstoffeinlass, wurde mit 3 l Ethylacetat beschickt, und mit dem Rühren wurde begonnen. Hierzu wurden Di-tert.-butyldicarbonat (545 g, 2,50 mol) und 2-Bromethylaminhydrobromid (553,7 g, 2,70 mol) unter eine Stickstoffschicht gegeben. Der Ansatz wurde in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt, und N-Methylmorpholin (273 g, 2,70 mol) wurde binnen 0,5 h tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz über Nacht gerührt, und man ließ ihn auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h wurde der Ansatz gequencht durch Zugabe von 1,5 l entmineralisiertem Wasser (DI water). Die organische Schicht wurde mit verdünntem HCl, Natriumbicarbonatlösung und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Aus der getrockneten organischen Lösung wurden die Lösungsmittel entfernt, und es wurde ein Öl erhalten, das zu einem hellgelben Feststoff erstarrt ist. Insgesamt wurden 496 g (88% Ausbeute) des in der Überschrift angegebenen Produkts in einer Reinheit von etwa 96% erhalten.
  • Beispiel-21E) S-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteinacetat
    Figure 00370002
  • Ein mit 435 g Methanol beschickter 3 l-Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk und einem Thermoelement, wurde unter N2-Spülung gehalten. Zu dem Reaktionskolben wurden 150,0 g (0,804 mol) des Produkts aus Beispiel-21C vorsichtig unter Rühren zugegeben und aufgelöst. Eine Lösung von KOH, hergestellt durch Auflösen von 154,7 g festem KOH in 840 ml entgastem Methanol, wurde tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20–30°C gehalten wurde. Das Produkt aus Beispiel-21C (180,2 g, 0,804 mol) wurde in 375 ml Methanol aufgelöst, und diese Lösung wurde dem kalten Reaktionsgemisch binnen 1 Stunde bei 10–12°C tropfenweise zugegeben. Nach Abschluss der Umsetzung wurde der pH des Ansatzes auf pH 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über eine Celite-Auflage filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 454 g eines bräunlichen festen Produkts zu erhalten. Dieses in der Überschrift genannte Produkt wurde mit Ethylacetat aufgeschlämmt, um einen hellweißen Feststoff mit einem Gemisch von 299 g zu erhalten. Das feste, in der Überschrift genannte Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR als Acetat (D2O) δ 4,68 (s, D2O-Austausch), 3,12 (m, 3H), 2,68 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
  • Beispiel-21F) S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-L-cystein
    Figure 00380001
  • Zu einem Rundkolben, ausgestattet mit einem Rührwerk und Stickstoffeinlass, wurden 150 ml 37% Salzsäure zugegeben. Mit dem Rühren wurde begonnen, und 150 ml Wasser wurden zu dem Gefäß gegeben, gefolgt von 173 g des Rohprodukts aus Beispiel-21E. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt, und die klar-braune Reaktionslösung wurde konzentriert, um das rohe Di-HCl-Salz des in der Überschrift genannten Produkts als einen braunen Sirup (ca. 157 g) zu erhalten. Dieser wurde in 200 ml Wasser wieder aufgelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Die Lösung wurde über eine Dowex-Harz-Säule gegeben, und das neutrale, in der Überschrift angegebene Produkt wurde mit wässrigem Ammoniumhydroxid eluiert, um 64% dieses Materials mit einer Reinheit von etwa 94% zu erhalten. 1H-NMR (D2O, 300 MHz) δ 4,68 (s, D2O-Austausch), 2,9 (m, 3H), 2,6 (m, 3H), 1,20 (s, 3H).
  • Polymer-gebundenes Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en-Harz (Fluka), 38 g, wurde in 160 ml Ethanol in einem Rundkolben suspendiert. Das Aminosäureprodukt aus Beispiel-21F (7,5 g) in 40 ml Ethanol wurde zu der gerührten Harzaufschlämmung gegeben. Ethylacetimidat (6,5 g, 53 mmol) wurde portionsweise zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde 16 h unter Stickstoff gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 100 ml Ethanol, das 10 ml konzentrierte HCl enthält, gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden konzentriert, um 12 g des in der Überschrift genannten Rohprodukts als blassbraunen viskosen Halbfeststoff zu erhalten. Die Ausbeute betrug etwa 60–70%, und das in der Überschrift genannte Produkt wies eine Reinheit von 90% auf. Das in der Überschrift genannte Produkt wurde weiter gereinigt durch Umkehrphasenchromatographie. 1H-NMR (D2O) δ 4,74 (s, D2O-Austausch), 3,37 (t, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
  • Beispiel 22
    Figure 00380002
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Dihydrochlorid
  • Beispiel-22A) N-Boc-Cysteamin
    Figure 00390001
  • Ein 3 l-4-Hals-Rundkolben wurde 20 min mit Stickstoff gespült und anschließend nacheinander mit 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (113,6 g, 1 mol), Di-tert.-butyldicarbonat (218,3 g, 1 mol) und 500 ml Toluol beschickt. Das Gemisch wurde mit einem Eiswasserbad gekühlt und 10 min mit Stickstoff gespült. Natriumhydroxid (2,5 N, 880 ml, 2,2 mol) wurde zu dem gerührten Produkt binnen etwa 1,5 h bei 0 bis 11°C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe des Natriumhydroxids wurde das Kältebad entfernt, und man ließ das resultierende Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dies ergab eine Lösung des in der Überschrift angegebenen Produkts.
  • Beispiel-22B)
    Figure 00390002
  • Die Produktlösung aus Beispiel-22A wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Eine Probe von Chloraceton (101,8 g, 1,1 mol) wurde zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch binnen etwa 50 min bei 8 bis 11°C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe des Chloracetons wurde das Kältebad entfernt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (250 ml) gewaschen und an einem Rotationsverdampfer bei 85°C unter Hausvakuum, gefolgt von Hochvakuum, konzentriert, um die in der Überschrift genannte Rohverbindung (225,7 g, 96,7%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,95 (bs, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
  • Beispiel-22C) [2-[[(4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]thio]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00390003
  • Zu einem 3 l-4-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, einem Thermoelement und einem Kühler, verbunden mit einem leeren Kolben und einer Natriumhydroxidfalle, wurde das Produkt aus Beispiel-22B (70 g, 0,3 mol), absoluter Ethanol (80 ml), Natriumcyanid (19,1 g, 0,39 mol), Ammoniumcarbonat (43,3 g, 0,45 mol) und Wasser (720 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben. Der 4-Halskolben wurde mit einem Stopfen verschlossen. Das resultieren de Reaktionsgemisch wurde 6 h zwischen 67 und 68°C erhitzt. Danach wurde die nahezu klare braune Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Abkühlen begann sich ein Feststoff zu bilden, und das heterogene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 12% Salzsäure bis pH 2 binnen etwa 1 h bei zwischen –2 und 2°C angesäuert. Das kalte Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 min bei pH 2 gerührt und anschließend filtriert. Der Kolben wurde mit destilliertem Wasser (2 × 250 ml) gewaschen, und jede Spülflüssigkeit wurde verwendet, um den festen Filterkuchen zu waschen. Der Feststoff wurde nochmals mit destilliertem Wasser (2 × 250 ml) gewaschen und anschließend 4 Tage an Luft getrocknet. Der trockene Feststoff wurde mit 200 ml Toluol/0,5 h zermahlen. Die Aufschlämmung wurde filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander gewaschen mit Toluol (50 ml) und Toluol/Hexan (100 ml) im Verhältnis von 1:4 gewaschen und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet, um 83,1% der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten; F.p. 134–136°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,83 (m, 0,9H), 6,48 (bs, 0,1H), 3,29 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 178,1, 157,1, 156,1, 78,4, 63,7, 40,7, 39,4, 33,2, 28,9, 23,8.
    Analyse berechneet für C12H21N3O4S: C 47,51; H 6,98; N 13,85; S 10,57. Gefunden: C 47,76; H 6,88; N 13,77; S 10,75.
  • Beispiel-22D) R und S-[2-[[(4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]thio]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00400001
  • Das Reaktionsprodukt aus Beispiel-22C wurde in seine beiden R- und S-Enantiomere auf einer Chiralpak® AD-Säule unter Elution mit Methanol aufgetrennt. Das S-Isomer war das zuerst eluierte Isomer, gefolgt von dem R-Enantiomer. Beide Isomere wurden in den nachfolgenden Umwandlungen verwendet.
  • S-Enantiomer:
    • [α] in MeOH bei 25°C = +43,0 (365 nm). 1H-NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 1,49 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (q, 2H, d), 3,20 (m, 2H). IR: λ cm–1 = 1772, 1709.
    • Analyse berechnet für C12H21N3O4S (Formelgewicht = 303,38): C 47,51, H 6,98, N 13,85. Gefunden: C 47,39, H 6,62, N 13,83. M + H = 304.
  • R-Enantiomer:
    • [α] in MeOH bei 25°C = –46,3 (365 nm). 1H-NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (q, 2H, d), 3,18 (m, 2H). IR: λ cm–1 = 1770, 1711.
    • Analyse berechnet für C12H21N3O4S (Formelgewicht = 303,38): C 47,51, H 6,98, N 13,85. Gefunden: C 48,15, H 7,04, N 14,37. M + H = 304.
  • Beispiel-22E) S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-L-cystein
    Figure 00410001
  • Säurehydrolyseverfahren:
  • Ein 500 ml-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Destillationskühler, wurde mit dem R-Isomerprodukt aus Beispiel-22D (45,8 g, 150,9 mmol) beschickt und portionsweise mit 48% wässrigem HBr (160 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Nachdem die Gasbildung aufgehört hatte, wurde das Gemisch mit einem Heißmantel erhitzt, bis die Kessel- bzw. Kolbentemperatur 126°C erreicht hatte, wobei das flüchtige tert.-Butylbromid (Siedepunkt 72–74°C), gefolgt von einer geringen Menge an wässrigem HBr (etwa 15 ml) abdestilliert wurden. Der Destillationskühler wurde ersetzt durch einen Rückflusskühler, und das Gemisch wurde 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (250 ml) aufgelöst und auf ein Dowex® 50WX4-200-Ionenaustauscherharz (8,5 × 11 cm) gegeben und mit Wasser (21), gefolgt von verdünntem wässrigen Ammoniumhydroxid (30 ml von 28–30% Ammoniumhydroxid, verdünnt auf 1000 ml mit Wasser, 3 l), eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und unter Vakuum bei 75–80°C zwei Stunden getrocknet, um 22,1 g (82%) des in der Überschrift angegebenen Produkts, S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-L-cystein, als weißen Feststoff zu erhalten. Protonen- und C13-NMR-Spektra stimmen mit dem in der Überschrift angegebenen Produkt überein. F.p. 157°C. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 1,19 (3H, s), 2,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,57–2,72 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, D2O) δ 24,7, 31,3, 38,9, 40,9, 59,6, 180,7.
    Analyse berechnet für C6H14N2O2S + 0,1H2O: C 40,02; H 7,95; N 15,56; S 17,81. Gefunden: C 39,93; H 7,98; N 15,38; S 17,70.
  • Basenhydrolyseverfahren:
  • In einen Edelstahlautoklaven, ausgestattet mit einem Rührwerk, wurden 24,2 g (0,08 mol) des R-Isomerenprodukts aus Beispiel-22D gegeben. Nach dem Spülen der Apparatur mit Stickstoff wurden 128 g (0,32 mol) 10% Natriumhydroxid bzw. Beize zugegeben, und es bildete sich eine Lösung. Der Autoklav wurde verschlossen und 30 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Autoklav belüftet, um 142 ml (151 g) einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes des in der Überschrift angegebenen Produktes zu erhalten. 1H-NMR (Probe angesäuert mit HCl und verdünnt mit D2O, 400 MHz): δ 1,47 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,8 Hz). C13-NMR (Pro be angesäuert mit HCl und verdünnt mit D2O, 100 MHz): δ 172,9, 60,8, 39,1, 39,0, 30,4, 22,2. MS (MS/CI-LC) M + 1 179.
  • DBU (218 l; 146 mmol) und Ethylacetimidathydrochlorid (171 mg; 1,34 mmol) wurden in Ethanol (6 ml) bei Raumtemperatur (~20°C) in einem 25 ml-Einhals-Rundkolben gelöst. Das in der Überschrift angegebene Produkt aus Beispiel-22E (200 mg, 1,12 mmol) wurde auf einmal zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das in der Überschrift angegebene Produkt des Beispiels-22E verbraucht war (1–2 Stunden). Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und anschließend mit 6 M HCl (8301) behandelt. Die 1H-NMR-Analyse ergab eine chemische Ausbeute von 95 Mol-% oder mehr. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das in der Überschrift angegebene Produkt des Beispiels 22 wurde durch Umkehrphasen- oder Ionenaustauschchromatographie gereinigt.
  • Eine 210 g-Lösung (die ~20 g des in der Überschrift angegebenen Produkts des Beispiels-22E enthält) des Reaktionsprodukts der Basenhydrolyse wurden in einen 500 ml-Dreihals-Rundkolben gegeben. Die Vorrichtung wurde mit einem mechanischen Rührwerk, einer Dean-Stark-Falle (20 ml mit einem Sperrhahn), einem Kühler und einer Temperatursteuereinrichtung ausgestattet. Wasser (140 ml) wurde aus dem Gemisch abdestilliert. 1-Butanol (150 ml) wurde zu dem Kolben gegeben, und das restliche Wasser (37 ml) wurde azeotropisch destilliert. Weiteres 1-Butanol (13 ml) wurde durch Destillation entfernt, bis die Kolbentemperatur 117°C erreichte. Die Butanolaufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Celite-Auflage filtriert. Die Salze wurde mit 1-Butanol (2 × 20 ml) gewaschen. DBU (21,8 l, 146 mmol) und Ethylacetimidathydrochlorid (17,1 mg, 134 mmol) wurden in 1-Butanol (40 ml) in einem 500 ml-Dreihals-Rundkolben bei Raumtemperatur gelöst. Die Vorrichtung wurde mit einem mechanischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Temperaturfühler ausgestattet. Die Lösung des in der Überschrift angegebenen Produkts des Beispiels-22E und 1-Butanol wurde in den Tropftrichter (bzw. Zugabetrichter) gegeben und zu der Ethylacetimidat/DBU-Lösung gegeben, wobei die Kolbentemperatur unterhalb 25°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war (2–3 Stunden). Eine Lösung von konz. HCl (95 ml) und Wasser (100 ml) wurde in einen 1 l-Dreihals-Rundkolben gegeben und auf 0°C abgekühlt. Die Vorrichtung wurde mit einem mechanischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Temperaturfühler ausgestattet. Das Reaktionsgemisch wurde in den Tropftrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zu der wässrigen HCl-Lösung gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wurde. Ethylacetat (100 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde noch einmal mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die 1H-NMR-Analyse ergab eine chemische Ausbeute von 95 Mol-% oder mehr. Das in der Überschrift angegebene Produkt von Beispiel-22 wurde mittels Umkehrphasen- oder Ionenaustauschchromatographie gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) 1,49 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,91 (1H, d), 3,17 (1H, d), 3,35 (2H, t).
  • Beispiel 23 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00430001
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteinmethylester-Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 22 (1,0 g, 3,42 mmol), gelöst in wasserfreiem Methanol (40 ml) wurde in einen 500 ml-3-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührwerk und einem Thermoelement, gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. HCl-Gas wurde 1 min lang in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht weitergerührt. Eine Probe wurde aus dem Reaktionsgemisch entnommen, und es wurde konzentriert. NMR-Analyse und Massenspektrometrie wies auf Ausgangsmaterial und Produkt hin. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Methanol (50 ml) wieder aufgenommen, auf 0°C abgekühlt, und HCl-Gas wurde für die Dauer von 1 min in die Lösung geleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht gerührt. Es wurde eine Probe aus dem Reaktionsgemisch genommen und konzentriert. NMR-Analyse und Massenspektrometrie ergab einen minimalen Gehalt von Ausgangsmaterial und zum Großteil Produkt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Methanol (40 ml) wieder aufgelöst, auf 0°C abgekühlt, und es wurde nochmals für die Dauer von 1 min HCl-Gas eingeleitet. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht gerührt. Eine Probe wurde aus dem Reaktionsgemisch entnommen und konzentriert. NMR-Analyse und Massenspektrometrie zeigte nur noch das gewünschte, in der Überschrift angegebene Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um 1,01 g eines hellgelben Öls in einer Ausbeute von 97% zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden in Acetonitril (50 ml) gerührt, und das in der Überschrift angegebene Produkt wurde als feines weißes Pulver gewonnen, 484 mg. Massenspektrometrie: (ZMD Waters Micromass, Elektrospray), M + H = 234,2.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 1,51 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,73 (s, 3H). 13C-NMR: δ 18,58, 21,69, 30,79, 37,79, 41,58, 54,24, 60,75, 165,41, 171,35.
    Analyse berechnet für C9H19N3O2S + 2HCl + 0,3H2O (311,66): C 34,68; H 6,98; N 13,48; Cl 22,75, S 10,29. Gefunden: C 34,51; H 6,99; N 13,75; Cl 22,75, S 10,43.
  • Beispiel 24 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00440001
    2-Methyl-S-[2-(3-Methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-(5H)-yl)ethyl]-L-cystein-Monotrifluoracetat
  • Beispiel-24A) N'-Hydroxyethanimidamid
    Figure 00440002
  • Zu einem 3 l-Rundkolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (138,98 g, 2,0 mol) in Ethanol (1,2 l) gegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Natriumethoxid (136,1 g, 2,0 mol). Die Temperatur wurde zwischen 25 und 30°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene NaCl wurde abfiltriert und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Hydroxylamin-freie Base in dem Filtrat und Acetonitril (112,75 g, 2,75 mol) wurden in einen 3 l-Kolben gegeben. Dieses Gemisch wurde anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel vorsichtig im Vakuum bis auf 50% des ursprünglichen Volumens entfernt. Die Reaktionslösung wurde anschließend eine Stunde in ein Eisbad gegeben, woraufhin sich Kristalle gebildet haben, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde nochmals auf 50% seines Volumens konzentriert. Die Reaktionslösung wurde in Eis gegeben, und die resultierenden Kristalle wurden erneut durch Filtration isoliert, um 52 g (35%) des in der Überschrift angegebenen Produktes zu erhalten.
  • Beispiel-24B) Kalium-3-methyl-1,2,4-oxadiazolin-5-onat
    Figure 00440003
  • In einen 25 ml-Rundkolben wurde das Produkt aus Beispiel-24A (1 g, 0,013 mol), Kalium-tert.-butoxid (1,59 g, 0,013 mol) und Diethylcarbonat (8,18 ml, 0,067 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Diethylether zermahlen. Das in der Überschrift angegebene feste Produkt wurde anschließend unter hohem Vakuum getrocknet, um 1,57 g (87%) zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,69 (bs, 3H).13C-NMR (d6-DMSO, 99 MHz) δ 13,26, 166,54, 173,99.
  • Beispiel-24C) 3-Methyl-1-(1-bromethyl)-2,4-oxadiazolin-5-on
    Figure 00450001
  • In einen 250 ml-Rundkolben wurde das in der Überschrift angegebene Produkt des Beispiels-24B, Kalium-3-methyl-1,2,4-oxadiazolin-5-onat (10,13 g, 0,0734 mol) in DMF (100 ml) gegeben. Zu dieser Aufschlämmung wurde 1,2-Dibromethan (31,54 ml, 0,366 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Das Ölbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch abgekühlt. Danach wurde Wasser (200 ml) und Ethylacetat (50 ml) zugegeben. Die organischen Stoffe wurden gesammelt und mit 3 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum konzentriert, um 9,1 g (60%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,21 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,91 (t, 2H).
  • 75 ml Methanol in einem 100 ml-Rundkolben wurden von Sauerstoff befreit, indem 5 min lang Stickstoff durchgeleitet wurde. Zu 50 ml dieses Methanols wurde NaOH (1,6 g, 0,040 mol) gegeben. Die Suspension wurde in einem Ölbad bei 45°C 30 min gerührt, danach hatte sich das NaOH aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und alpha-Methylcystein (1,72 g, 0,010 mol) wurde in 10 ml Sauerstoff-befreites Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde das Produkt aus Beispiel-24C (2,07 g, 0,010 mol) in 10 ml Sauerstoff-befreitem Methanol gegeben. Die Umsetzung war vollständig gemäß Bestimmung mittels Massenspektralanalyse, nachdem es über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um 3,0 g (93%) des in der Überschrift angegebenen Produkts des Beispiels 24 als Trifluoracetatsalz zu ergeben. M.S. M + H+ (262,0), M + Na+ (282,0). 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,72 (t, 2H).
  • Beispiel 25 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00450002
    [2-[[[(4R)-4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl]methyl]thio]ethyl]-(1-N-iminoethyl)amin
  • Das [2-[[[(4R)-4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl]methyl]thio]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester-Isomerprodukt aus Beispiel-22D (2,05 g, 6,5 mmol) wurde in 25 ml 4,0 N HCl in Dioxan gelöst und 10 min gerührt. Nach der Zugabe von 2 N HCl (5 ml) wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,68 g eines rot-braunen, gummiartigen Feststoffes zu ergeben. Dieses Material wurde in 25 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen, und der pH wurde mit 2 N NaOH auf 8,4 eingestellt. Anschließend wurde Ethylacetimidathydrochlorid (2,39 g, 0,019 mol) zugegeben, wobei der pH bei 8,4 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur eine Stunde bei pH 8,4 gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde anschließend durch Zugabe einer entsprechenden Menge an 1 N HCl auf 3,5 eingestellt und weitere 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das auf einem Gilson-präparativen-HPLC gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als einen weißen hygroskopischen Feststoff in 70%iger Ausbeute zu erhalten.
    Massenspektrum M+1 = 245. [α] in H2O bei 25°C = –37,6 (365 nm).
    Analyse berechnet für C9H16N4O2S + 1,0HCl + 1,3H2O (Formelgewicht = 304,20): C 35,54; H 6,49; N 18,42; Cl 11,65, S 10,54. Gefunden: C 35,83; H 6,08; N 18,55; Cl 11,19, S 10,63.
  • Beispiel 26 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00460001
    [2-[[[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl]methyl]thio]ethyl]-(1-N-iminoethyl)aminhydrochlorid
  • Beispiel-26A) (5S)-5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-5-methyl-2,4-imidazolidindionmonohydrochlorid
    Figure 00460002
  • Das [2-[[[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl]methyl]thio]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester-Isomerprodukt aus Beispiel-22D wurde durch Chromatographie gereinigt unter Verwendung von 66% Ethylacetat in Toluol, Biotage Flash 75 Silicagel. Eine Probe dieses Materials (5,9 g, 16,5 mmol), [α] in MeOH bei 25°C = +45,7, 365 nm), wurde anschließend in 165 ml THF gelöst und mit 4,125 ml 4,0 N HCl in Dioxan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt. Das freie Aminprodukt wurde anschließend mit tels Chromatographie unter Verwendung eines Umkehrphasenmediums (YMC-ODS-AQ) gereinigt, um 4,8 g des in der Überschrift angegebenen Materials zu erhalten.
  • Eine Probe von 3,5 g (17,2 mmol) des Produkts aus Beispiel-26A wurde mit 10% NaOH-Lösung bis zu einem pH von 9–10 behandelt. Zu dieser Lösung wurden 4,26 g Ethylacetimidathydrochlorid gegeben, wobei der pH durch Zugabe einer Lösung von 10% NaOH auf 9 eingestellt wurde. Nach dem Rühren bei pH 9 für 2 Stunden wurde der pH durch Zugabe einer entsprechenden Menge an 0,1 N HCl auf 7,5 eingestellt. Diese Lösung wurde weitere 2 Stunden gerührt, bevor der pH durch Zugabe von 0,1 N HCl weiter eingestellt wurde auf 4,5. Nach dem Rühren dieser Lösung für 10 Stunden wurde das Wasser unter vermindertem Druck (11 mbar) in einem Wasserbad von 47°C entfernt. Das rohe, in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Verwendung eines Umkehrphasenmediums (YMC-ODS-AQ) chromatographiert, um 156 mg des in der Überschrift angegebenen Materials zu erhalten. [α] in H2O bei 25°C = +54,8 (365 nm).
    Analyse berechnet für C9H16N4O2S + 1,0HCl + 0,85H2O (Formelgewicht = 296,9): C 36,51; H 6,37; N 18,92; Cl 11,97, S 10,83. Gefunden: C 36,69; H 6,32; N 18,85; Cl 11,46, S 11,12.
  • Beispiel 27 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00470001
    N-(Ethoxycarbonyl)-S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteinmonohydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel 1 (3,22 g, 0,01 mol) wurde in 50 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen, und hierzu wurde K2CO3 (2,76 g) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Ethylchlorformiat (1,08 g, 0,01 mol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C 1 Stunde gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mittels HPLC gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    Massenspektrum M+1 = 292
  • Beispiel 28 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00470002
    S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-D-cysteindihydrochlorid
  • Eine Probe des [2-[[[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl]methyl]thio]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester-Produkts aus Beispiel-22D (1,025 g, 3,25 mmol) wurde in 35 ml konz. HCl gelöst und 46 h unter Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um 900 mg eines rot-braunen, gummiartigen Feststoffs zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um reines S-(2-Aminoethyl)-2-methyl-D-cysteindihydrochlorid (800 mg, 98% Ausbeute) zu ergeben.
    Massenspektrum M+1 = 179. [α] in H2O bei 25°C = –85,6 (365 nm).
    Analyse berechnet für C6H14N2O2S + 2HCl + 1H2O + 1,6NH4Cl (Formelgewicht = 356,39, exakte Masse 178,07): C 20,22; H 7,35; N 14,15; Cl 35,81, S 9,00. Gefunden: C 20,09; H 6,95; N 14,55; Cl 36,15, S 9,56.
  • Beispiel 29 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00480001
    [2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-2-methyl-D-cysteinhydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel 28 (1,25 g, 0,005 mol) wurde in 20 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen, und der pH wurde mit 0,1 N NaOH auf zwischen 8,5 und 9 eingestellt. Anschließend wurde Ethylacetamidathydrochlorid (2,39 g, 0,019 mol) zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei der pH bei 8,5 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 25°C und pH 8,5 2 Stunden gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde anschließend durch Zugabe einer entsprechenden Menge 0,1 N HCl auf 4,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend am Rotationsverdampfer konzentriert, und der Rohproduktrückstand wurde auf einem Gilson-HPLC-System unter Verwendung einer YMC-AQ-Säule mit 0,1% AcOH/CH3CN/H2O gereinigt, um das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute zu erhalten. Massenspektrumn: M+1 = 220. [α] in H2O bei 25°C = –134,5 (365 nm).
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 1,2HCl + 2H2O (Formelgewicht = 299,09, exakte Masse 219,10): C 32,13; H 7,48; N 14,05; Cl 14,22, S 10,72. Gefunden: C 32,39; H 7,26; N 14,05; Cl 14,33, S 10,42.
  • Beispiel 30
    Figure 00480002
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Acetat
  • Bio-Rad AG 1 × 8-Harz, 200–400 Maschenzahl in Acetatform (300 g, 960 mÄquiv.) wurde in Wasser mit HPLC-Qualität aufgeschlämmt und auf eine Säule mit 8 cm Durchmesser gegeben. Das Wasser wurde bis zur Oberseite der Säule abgelassen, bevor 37 g (116 mmol) des Produkts aus Beispiel 1, gelöst in 10 ml Wasser, auf die Säule gegeben wurden. Das Material wurde anschließend mit 1 l Wasser eluiert. Die erste 200 ml-Fraktion enthielt kein Produkt, aber die nachfolgenden 500 ml ergaben nach der Entfernung des Wassers unter vermindertem Druck 30 g des gewünschten, in der Überschrift angegebenen Produktes als einen weißen, glasartigen Feststoff.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + CH3COOH + 1,3H2O: C 39,67; H 7,86; N 13,88. Gefunden: C 39,96; H 7,87; N 13,69.
  • Beispiel 31 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
    Figure 00490001
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-D-cystein-Acetat
  • Eine Probe des Produkts aus Beispiel 29 als Monohydrochloridsalz (101 mg, 0,33 mmol) wurde in das in der Überschrift angegebene Monoacetat mittels des Verfahrens nach Beispiel 30 überführt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S·CH3COOH + 0,05HCl + 2,2H2O: C 37,41; H 8,01; N 13,2; Cl 0,56. Gefunden: C 37,30; H 7,92; N 13,17; Cl 0,41.
  • Beispiel 32
    Figure 00490002
    S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Monohydrochlorid
  • Dieses Material wurde hergestellt, indem das Produkt von Beispiel 1 durch eine reverse phase-Säule geleitet wurde, wobei die in Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen verwendet wurden.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 1,05HCl + 0,8H2O: C 35,35, H 7,36, N 15,44, Cl 13,65. Gefunden: C 35,33, H 7,28, N 15,45, Cl 13,68.
  • Beispiel 33
  • D-Galacturonsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Zu 10 ml 0,001 M gerührter Lösung eines Acetatsalz-Produkts aus Beispiel 30 wurde D-Galacturonsäuremonohydrat (0,21 g, 0,001 mol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Galacturonsäuresalz wurde in 10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert.
  • Beispiel 34 (Lediglich als Referenz und/oder zum Vergleich)
  • Bernsteinsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-D-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus Bernsteinsäure und dem Produkt aus Beispiel 31 hergestellt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + C4H6O4 + 1,5H2O: C 39,55; H 7,19; N 11,53. Gefunden: C 39,24; H, 6,04; N, 11,41.
  • Beispiel 35
  • Bernsteinsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus Bernsteinsäure und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + C4H6O4 + 1,1H2O: C 39,99; H 7,40; N 12,33. Gefunden: C 40,35; H, 7,11; N, 11,76.
  • Beispiel 36
  • Ethanolaminsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus Ethanolamin und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + C2H7NO + 2HCl + 1,3H2O: C 31,73; H 7,67; N 14,80, Cl 18,73. Gefunden: C 31,41; H, 7,60; N, 15,00, Cl 19,12.
  • Beispiel 37
  • Ethylendiaminsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus Ethylendiamin und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 2HCl + C2H8N2 + 1,2H2O: C 32,12; H 7,92; N 18,73, Cl 18,96. Gefunden: C 31,90; H, 9,19; N, 18,08, Cl 19,11.
  • Beispiel 38
  • DL-Asparaginsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus DL-Asparaginsäure und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C12H24N4O6S + 1,8H2O + 0,4HOAc (Formelgewicht = 408,86): C 37,60; H 7,20; N 13,70. Gefunden: C 37,59; H, 7,66; N, 13,73.
  • Beispiel 39
  • D-Glutaminsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus D-Glutaminsäure und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C13H26N4O6S + 1,8H2O + 0,3HOAc (Formelgewicht = 416,88): C 39,18; H 7,45; N 13,44. Gefunden: C 39,47; H, 7,52; N, 13,29.
  • Beispiel 40
  • Citronensäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus Citronensäure und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C14H25N3O9S + 0,5H2O + 0,1HOAc + 0,15EtOH (Formelgewicht = 433,36): C 40,19; H 6,35; N 9,70. Gefunden: C 40,32; H, 5,74; N, 9,58.
  • Beispiel 41
  • DOWEX 50WX4-400 Ionenaustauschharzsalz von S-[2-((1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • DOWEX® 50WX4-400 (3 g, 1,6 mÄq./ml, 4,8 mÄq./g) wurde mit entmineralisiertem Wasser gewaschen (jegliches in diesem Experiment verwendete Wasser war entmineralisiert) bis auf pH 6 der Waschlösung. Das Harz wurde eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt aus Beispiel 30 (0,6 g) in 30 ml Wasser wurde zu dem DOWEX-Harz (0,2 g) gegeben. Die Suspension wurde drei Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung eines ORBITTM-Schüttlers geschüttelt und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Diese Vorgehensweise wurde dreimal mit 30 ml frischem Wasser wiederholt, das nach jeder Konzentration des Reaktionsgemisches zugegeben wurde. Mit dem letzten Anteil an frischem Wasser wurde die Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches bis zur Trockne wurden 15 ml Wasser zugegeben. Das Harz wurde filtriert und dreimal mit weiteren 15 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert (mehrere Tropfen an Essigsäure wurden zugegeben) und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,4 g des Ausgangs-SC-84250 erhalten wurden, was durch 1H-NMR (D2O) bestätigt wurde. Das beladene Harz wurde bei Raumtemperatur auf dem Arbeitstisch und anschließend 1 Stunde unter Vakuum getrocknet, wobei 0,3 g des beladenen Harzes erhalten wurden. Eine Probe dieses Harzes und eine Probe des nicht-umgesetzten, gewaschenen DOWEX 50WX4-400 (Harzes) wurden einer Stickstoff(verbrennungs)-Analyse unterworfen: Die Ergebnisse für das nicht-umgesetzte Harz ergaben 0% N und für das beladene Harz 9,72% N.
  • Beispiel 42
  • Kaliumhydrogensulfatsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus 0,001 mol KHSO4 und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + KHSO4 + 2H2O: C 24,75; H 5,68; N 10,90, S 16,00. Gefunden: C 24,54; H, 5,66; N, 10,73, S 16,38.
  • Beispiel 43
  • Kaliumhydrogensulfatsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in der Überschrift angegebene Material wurde durch das Verfahren gemäß Beispiel 33 aus 0,001 mol KHSO4 und dem Produkt aus Beispiel 30 hergestellt.
  • Beispiel 44
  • Hydrogensulfatsäuresalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Zu einer gerührten 10 ml-Lösung des Produkts aus Beispiel 30 wurden 2 ml 0,505 N H2SO4 gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Salz wurde in 10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 0,5H2SO4 + 1,5H2O: C 32,58; H 7,23; N 14,75, S 16,42. Gefunden: C 32,53; H, 7,17; N, 14,23, S 16,28.
  • Beispiel 45
  • Glyceratsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • S-Glycerinsäure wurde aus ihrem Calciumsalz durch 4-stündiges Rühren mit Dowex® 50W-Harz in Säureform hergestellt. Das Harz wurde abfiltriert und mit H2O gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde konzentriert und unter Vakuum getrocknet.
    Analyse berechnet für C3H6O4: C 31,31; H 6,13. Gefunden: C 31,29; H 6,19.
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das S-Glycerinsäuresalz aus dem Produkt des Beispiels 30, ausgehend von 0,001 mol S-Glycerinsäure, herzustellen.
    Analyse berechnet für C11H23N3O6S + 1,5H2O: C 37,49; H 7,44; N 11,92, S 9,10. Gefunden: C 37,49; H, 7,31; N, 11,73, S 9,22.
  • Beispiel 46
  • Malatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 angegebene Verfahren wurde verwendet, um das Äpfelsäuresalz aus dem Produkt des Beispiels 30, ausgehend von 0,001 mol Äpfelsäure, herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 1,33H2O + C4H6O5: C 38,20; H 6,85; N 11,15. Gefunden: C 38,37; H, 6,51; N, 11,09.
  • Beispiel 47
  • Hemi-Malatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 angegebene Verfahren wurde verwendet, um das Äpfelsäuresalz aus dem Produkt des Beispiels 30, ausgehend von 0,0005 mol Äpfelsäure, herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 1,75H2O + 0,5C4H6O5: C 37,92; H 7,48; N 13,22. Gefunden: C 37,92; H, 7,88; N, 13,03.
  • Beispiel 48
  • Kaliumdihydrogenphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + KH2PO4 + 2,5H2O + 0,66HOAc: C 25,44; H 6,10; N 9,55. Gefunden: C 25,27; H, 5,95; N, 9,80.
  • Beispiel 49
  • Natriumdihydrogenphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + NaH2PO4 + 2H2O + 0,3HOAc: C 26,26; H 6,20; N 10,68. Gefunden: C 26,57; H, 6,25; N, 10,72.
  • Beispiel 50
  • Calciumdihydrogenphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + 2NaH2PO4 + 2H2O: C 19,40; H 5,09; N 8,48. Gefunden: C 19,34; H, 5,10; N, 8,56.
  • Beispiel 51
  • Calciumphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + Ca(H2PO4)2 + 0,2HOAc: C 19,96; H 4,35; N 8,31. Gefunden: C 20,14; H, 5,73; N, 8,80.
  • Beispiel 52
  • Calciumhydrogenphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + CaHPO4 + 2,2HCl + H2O: C 21,18; H 4,93; N 9,26. Gefunden: C 21,20; H, 5,28; N, 9,37.
  • Beispiel 53
  • Tribasisches Calciumphosphatsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein (1,62:1)
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S + Ca3(PO4)2 + HOAc + 3H2O: C 14,37; H 2,77; N 5,03. Gefunden: C 14,13; H, 3,01; N, 4,71.
  • Beispiel 54
  • Tribasisches Calciumphosphatsalz von S-(2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein (1:1)
  • Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das in der Überschrift angegebene Salz aus dem Produkt des Beispiels 30 herzustellen.
    Analyse berechnet für C8H17N3O2S·Ca3(PO4)2 + 2,2HCl + 2H2O: C 14,88; H 3,62; N 6,51. Gefunden: C 15,09; H, 3,85; N, 6,23.
  • Beispiel 55
  • Bio-Rex®70-Salz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das in Beispiel 41 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um das Bio-Rex®70-Salz der neutralen Form des Produkts aus Beispiel 1 herzustellen. Die Ergebnisse für das unbehandelte Harz ergab 0% N, für das beladene Harz 7,93% N.
  • Beispiel 56
  • IPR(Amberlite)-69-Salz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das IPR-69-Salz der neutralen Form des Produkts aus Beispiel 1 wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 41 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Harz zunächst mit 1 N HCl behandelt wurde, um es in die H+-Form zu überführen. Das Harz ist ein Polystyroldivinylbenzolsulfonsäureharz, wie das Dowex-50 (Harz). Jedoch hat es GMP-Qualität, deckt aber eine weitere Maschengröße ab. Es ist weniger gefärbt als das Dowex. Nach dem Waschen und vor dem Beladen mit der Verbindung wurde das Harz in H2O aufgeschlämmt, und die feinen Teilchen, die zur Oberfläche aufgestiegen sind, wurden abdekantiert. Aus diesem Reaktionsgemisch wurden 4,9 g Salz gewonnen. 7,69% N (oder 0,401 g SC-84250/g an Harz).
  • Beispiel 57
  • IPR(Amberlite)-69-Salz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
  • Das IPR-64-Salz der neutralen Form des Produkts aus Beispiel 1 wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 41 beschrieben, hergestellt, wobei feinkörnige Teilchen, wie in Beispiel 56 beschrieben, abdekantiert wurden. Dieses Harz entspricht dem Bio-Rex 70, mit der Ausnahme, dass es GMP-Qualität aufweist. Die einzige Abweichung bestand darin, dass nach dem Schütteln über Nacht das Harz weitere zweimal geschüttelt wurde, wobei zwischenzeitlich eingeengt wurde. Aus diesem Reaktionsgemisch wurden 4,3 g gewonnen. 6,20% N (0,346 g Verbindung/g Harz).
  • Beispiel 58 Herstellung des Monohydrochlorids aus dem Dihydrochloridsalz von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein
    Figure 00540001
  • Löse ~120 mg des Produkts aus Beispiel 1 in 3 ml DMF. Gebe 1 ml Propylenoxid hinzu und rühre. Das Produkt wird ausfallen. Wasche mit Ether. Löse das Produkt in Wasser und gefriertrockne es. Tabelle 1 zeigt die Elementaranalyse.
  • Beispiel 59 Herstellung des monosubstituierten Salzes von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2- methyl-L-cystein-Salzen durch AgCl-Fällung
    Figure 00550001
  • Löse das Produkt aus Beispiel 58 in Wasser. Gebe eine stöchiometrische Menge an Silbersalz hinzu. Filtriere die Feststoffe ab. Gefriertrockne die zurückbleibende Lösung. Tabelle 2 zeigt die Elementaranalyse, wobei n Mol Wasser angibt.
  • Beispiel 60 Herstellung des Phosphatsalzes von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Salzen durch AgCl-Fällung
    Figure 00550002
  • Löse das Produkt aus Beispiel 1 in Wasser. Gebe 2 mol Ag3PO4 pro Mol des Produkts von Beispiel 1 hinzu und mische. Filtriere die Feststoffe ab und gefriertrockne die resultierende Lösung. Analysiere das resultierende Material und stelle den Phosphatgehalt mit H3PO4 ein. Tabelle 3 zeigt die Elementaranalyse, wobei x Mol Phosphorsäure angibt.
  • Beispiel 61 Herstellung von gemischten Salzen von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteinmonohydrochlorid
    Figure 00550003
  • Löse das Produkt aus Beispiel 58 in Wasser. Gebe eine stöchiometrische Menge an Reagens (R) hinzu. Tabelle 4 zeigt die Elementaranalyse, wobei x Mol R angibt.
  • Beispiel 62 Herstellung von gemischten Salzen von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L- cysteindihydrochlorid
    Figure 00560001
  • Löse das Produkt aus Beispiel 1 in Wasser. Gebe Base bis zu pH 6 hinzu. Tabelle 5 zeigt die Elementaranalyse.
  • Beispiel 63 Herstellung von Zinksalzen von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid
    Figure 00560002
  • Löse das Produkt aus Beispiel 1 in Wasser. Vermische mit einem Überschuss an Zinkoxid. Filtriere und gefriertrockne die resultierende Lösung. Tabelle 6 zeigt die Elementaranalyse.
  • Beispiel 64 Herstellung von gemischten Salzen von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Neutralverbindung
    Figure 00560003
  • Löse die neutrale Form des Produkts aus Beispiel 20 in Wasser. Mische mit gewünschtem Reagens und gefriertrockne. Tabelle 7 zeigt die Elementaranalyse, wobei x Mol MA, Metallkation und Gegen-Anion angibt.
  • Beispiel 65
  • Herstellung von Salzen von S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein-Neutralverbindung
  • Die nachfolgende Tabelle 8 gibt Salze und ihre Elementaranalyse an, hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 1 durch eine der Varianten der in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren. Tabelle 8 gibt die Elementaranalyse dieser Salze an, wobei D gleich S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein mit der Formel C8H17N3O2S ist und A die empirische Formel für die angegebene Säure und/oder Gegen-Ionenquelle ist.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
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  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Biologische Daten
  • Einige oder alle der nachstehenden Assays wurden verwendet, um die Stickstoffmonoxid-Synthase-hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und ebenso deren nützliche pharmakologische Eigenschaften, zu demonstrieren.
  • Citrullin-Assay für Stickstoffmonoxid-Synthase
  • Stickstoffinonoxid-Synthase (NOS)-Aktivität kann gemessen werden durch Bestimmung der Überführung von L-[2,3-3H]-Arginin in L-[2,3-3H]-Citrullin (Bredt und Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682–685, 1990, und Moore et al., J. Med. Chem., 39, 669–672, 1996). Human-induzierbare NOS (hiNOS), human-endothelial-konstitutive NOS (hecNOS) und human-neuronal-konstitutive NOS (hncNOS) werden jeweils kloniert aus menschlichem Gewebe extrahierter RNA. Die cDNA für human-induzierbare NOS (hiNOS) wird aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, hergestellt aus RNA, extrahiert aus einer Klonprobe von einem Patienten mit eitriger Colitis. Die cDNA für human-endothelial-konstitutive NOS (hecNOS) wird aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, hergestellt aus RNA, extrahiert aus humanen Umbilicalvenenendothelzellen (HUVEC), und die cDNA für human-neuronal-konstitutive NOS (hncNOS) wird aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, hergestellt aus RNA, extrahiert aus Humancerebellum, erhalten aus einem Kadaver. Die rekombinanten Enzyme werden exprimiert in Sf9-Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Vektors (Rodi et al., in The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M, Busse, R., Higgs, E., Hrsg.; Portland Press Ltd.: London, 1995, S. 447–450). Enzymaktivität wird isoliert aus löslichen Zellextrakten und teilweise gereinigt durch DEAE-Sepharosechromatographie. Um NOS-Aktivität zu messen, werden 10 μl Enzym zu 40 μl 50 mM Tris (pH 7,6) in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen gegeben, und die Umsetzung wird initiiert durch Zugabe von 50 μl eines Reaktionsgemisches, enthaltend 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM Tetrahydrobiopterin, 0,4 mM NADPH und 60 μM L-Arginin, mit 0,9 μCi L-[2,3-3H]-Arginin. Die Endkonzentration an L-Arginin in dem Assay ist 30 μM. Bei hecNOS oder hncNOS ist Calmodulin enthalten in einer Endkonzentration von 40–100 nM. Nach der Inkubation für 15 min bei 37°C wird die Umsetzung beendet durch Zugabe von 400 μl einer Suspension (1 Teil Harz, 3 Teile Puffer) von Dowex 50WX X-8-Kationenaustauscherharz in einem Stoppuffer, enthaltend 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5,5 und 1 mM L-Citrullin. Nach dem Vermischen lässt man das Harz absetzen, und L-[2,3-3H]-Citrullin-Bildung wird bestimmt durch Auszählen von Aliquoten der überstehenden Flüssigkeit mit einem Flüssigszintillationszähler. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als IC50-Werte der Verbindungen für hiNOS, hecNOS und hncNOS angegeben.
  • In vivo-Assay
  • Ratten können behandelt werden mit einer intraperitonealen Injektion von 1–12,5 mg/kg Endotoxin (LPS) mit oder ohne orale Verabreichung von Stickstoffmonoxid-Synthase- Inhibitoren. Plasmanitrit/Nitrat-Gehalte können 5 Stunden nach der Behandlung bestimmt werden. Die Ergebnisse können verwendet werden, um zu zeigen, dass die Verabreichung von Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren den Anstieg an Plasmanitrit/Nitrat-Gehalten verringern, ein zuverlässiger Indikator für die Produktion von Endotoxin-induziertem Stickstoffmonoxid.
  • Rohzellen-Nitrit-Asssay
  • ROH 264.7-Zellen können bis zur Konfluenz ausplattiert werden auf einer Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen, gewachsen über Nacht (17 h) in Gegenwart von LPS, um NOS zu induzieren. Eine Reihe von 3–6 Vertiefungen kann unbehandelt bleiben und dient als Kontrolle für die Subtraktion von nicht-spezifischem Hintergrund. Die Medien können aus jeder Vertiefung entfernt werden und die Zellen zweimal gewaschen werden mit Kreb-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) mit 2 mg/ml Glucose. Die Zellen werden dann auf Eis gegeben und 1 h inkubiert mit 50 μl Puffer, der L-Arginin (30 μM) +/– Inhibitoren enthält. Der Assay kann initiiert werden durch Erwärmen der Platte auf 37°C in einem Wasserbad für 1 h. Die Bildung von Nitrit durch intrazelluläre iNOS wird linear sein mit der Zeit. Um den Zell-Assay zu beenden, kann die Platte mit den Zellen auf Eis gegeben werden und der Nitrit-enthaltende Puffer entfernt werden und auf Nitrit untersucht werden unter Anwendung einer vorveröffentlichten Fluoreszenzbestimmung für Nitrit. T. P. Misko et al., Analytical Biochemistry, 214, 11–16 (1993).
  • Humanknorpelexplantat-Assay
  • Knochenteile werden zweimal mit Dulbecco's Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (Dulbecco's Phosphat Buffered Saline, GibcoBRL) und einmal mit Dulbecco's modifiziertem Eagles-Medium (GibcoBRL) gewaschen und in eine Petrischale gegeben mit Phenol-rot-freiem Minimum Essential Medium (MEM) (GibcoBRL). Knorpel wurde in kleine Explantate von etwa 15–45 mg Gewicht geschnitten, und ein oder zwei Explantate pro Vertiefung werden in Kulturplatten mit entweder 96 oder 48 Vertiefungen gegeben mit 200–500 μl Kulturmedium pro Vertiefung. Das Kulturmedium war entweder eine herkömmliche Modifikation von Minimum Essential Medium (Eagle) mit Earle's Salzen (GibcoBRL), hergestellt ohne L-Arginin, ohne L-Glutamin und ohne Phenol-rot, oder eine herkömmliche Modifikation von Serum-freien Neumann- und Tytell(GibcoBRL)-Medium, hergestellt ohne L-Arginin, ohne Insulin, ohne Ascorbinsäure, ohne L-Glutamin und ohne Phenol-rot. Beide Medien werden vor der Verwendung ergänzt durch 100 μM L-Arginin (Sigma), 2 mM L-Glutamin, 1 × HL-1-Zusatz (supplement) (Bio Whittaker), 50 mg/ml Ascorbinsäure (Sigma) und 150 pg/ml rekombinantes humanes IL-1β (RD Systems), um Stickstoffinonoxid-Synthase zu induzieren. Die Verbindungen werden dann in 10 μl Aliquote zugegeben, und die Explantate werden 18–24 Stunden mit 5% CO2 bei 37°C inkubiert. Die ein Tag alte, überstehende Flüssigkeit wird anschließend verworfen und durch frisches Kulturmedium ersetzt, das rekombinantes humanes IL-1β und Verbindung enthält, und weitere 20–24 Stunden inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wird auf Nitrit analysiert mit einem fluorimetrischen Assay (Misko et al., Anal. Biochem., 214, 11–16, 1993). Alle Proben werden vierfach durchgeführt. Unstimulierte Kontrollen werden im Medium kultiviert in Abwesenheit von rekombinantem humanen IL-1β. IC50-Werte (Tabelle 1) werden aus der Auftragung der Hemmung an Nitrit-Produktion in Prozent bei sechs verschiedenen Konzentrationen Inhibitor bestimmt.
  • Tabelle 9 zeigt Beispiele für die biologische Aktivität einiger der Verbindungen. Tabelle 9. Biologische Aktivität. Die Werte sind Durchschnittswerte über alle Experimente und alle untersuchten Chargen.
    Figure 00830001
    • * Vergleichsbeispiel

Claims (38)

  1. S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.
  3. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 2 mit mindestens einem anionischen Gegenion.
  4. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 3, wobei das anionische Gegenion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenid, einem Carboxylat, einem Sulfonat, einem Sulfat, einem Phosphat, einem Phosphonat, einem harzgebundenen Anion, einem Oxid und einem Nitrat.
  5. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Halogenid ist.
  6. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das Halogenid Chlorid ist.
  7. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Carboxylat ist.
  8. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 7, wobei das Carboxylat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formiat, Acetat, Propionat, Trifluoracetat, Succinat, Salicylat, DL-Aspartat, D-Aspartat, L-Aspartat, DL-Glutamat, D-Glutamat, L-Glutamat, Glycerat, Succinat, Stearat, DL-Tartrat, D-Tartrat, L-Tartrat, (±)-Mandelat, (R)-(–)-Mandelat, (S)-(+)-Mandelat, Citrat, Mucat, Maleat, Malonat, Benzoat, DL-Malat, D-Malat, L-Malat, Hemi-Malat, 1-Adamantanacetat, 1-Adamantancarboxylat, Flavianat, Sulfonacetat, (±)-Lactat, L-(+)-Lactat, D-(–)-Lactat, Pamoat, D-alpha-Galacturonat, Glycerat, DL-Cystat, D-Cystat, L-Cystat, DL-Homocystat, D-Homocystat, L-Homocystat, DL-Cysteat, D-Cysteat, L-Cysteat, (4S)-Hydroxy-L-prolin, Cyclopropan-1,1-dicarboxylat, 2,2-Dimethylmalonat, Squarat, Tyrosinanion, Prolinanion, Fumarat, 1-Hydroxy-2-naphthoat, Phosphonacetat, Carbonat, Bicarbonat, 3-Phosphonpropionat, DL-Pyroglutamat, D-Pyroglutamat und L-Pyroglutamat.
  9. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Sulfonat ist.
  10. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 9, wobei das Sulfonat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methansulfonat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Ethansulfonat, (±)-Camphersulfonat, Naphthalinsulfonat, 1R-(–)-Camphersulfonat, 1S-(+)-Camphersulfonat, 2-Mesitylensulfonat, 1,5-Naphthalindisulfonat, 1,2-Ethandisulfonat, 1,3-Propandisulfonat, 3-(N-Morpholino)propansulfonat, Biphenylsulfonat, Isethionat und 1-Hydroxy-2-naphthalinsulfonat.
  11. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Sulfat ist.
  12. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das Sulfat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sulfat, Monokaliumsulfat, Mononatriumsulfat und Hydrogensulfat.
  13. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Phosphat ist.
  14. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das Phosphat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phosphat, Dihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Dikaliumphosphat, Kaliumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natriumphosphat, Calciumdihydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, tribasisches Calciumphosphat und Hexafluorphosphat.
  15. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein Phosphonat ist.
  16. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das Phosphonat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Vinylphosphonat, 2-Carboxyethylphosphonat und Phenylphosphonat.
  17. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion ein harzgebundenes Anion ist.
  18. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das harzgebundene Anion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyacrylatharz und einem sulfonierten Poly(styroldivinylbenzol)harz.
  19. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 18, wobei das harzgebundene Anion ein Polyacrylat-umfassendes Harz ist.
  20. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 19, wobei das harzgebundene Anion ein Harz ist, umfassend Polyacrylat vernetzt mit Divinylbenzol.
  21. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 18, wobei das harzgebundene Anion ein Harz ist, umfassend sulfoniertes Poly(styroldivinylbenzol).
  22. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 21, wobei das harzgebundene Anion ein Harz ist, umfassend sulfoniertes Poly(styroldivinylbenzol) vernetzt mit Divinylbenzol.
  23. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4, wobei das anionische Gegenion Nitrat ist.
  24. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 4 mit mindestens einem kationischen Gegenion.
  25. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 24, wobei das kationische Gegenion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Ammoniumkation, einem Alkalimetallkation, einem Erdalkalimetallkation, einem Übergangsmetallkation und einem harzgebundenen Kation.
  26. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 25, wobei das kationische Gegenion ein Ammoniumkation ist.
  27. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 26, wobei das Ammoniumkation ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium-, Tetramethylammonium-, Ethanolammonium-, Dicyclohexylammonium-, Guanidinium- und Ethylendiammoniumkation.
  28. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 25, wobei das kationische Gegenion ein Alkalimetallkation ist.
  29. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 28, wobei das Alkalimetallkation ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lithiumkation, Natriumkation, Kaliumkation und Cäsiumkation.
  30. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 25, wobei das kationische Gegenion ein Erdalkalimetallkation ist.
  31. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 30, wobei das Erdalkalimetallkation ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Berylliumkation, Magnesiumkation und Calciumkation.
  32. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 25, wobei das kationische Gegenion ein Übergangsmetallkation ist.
  33. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 32, wobei das Übergangsmetallkation ein Zinkkation ist.
  34. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 25, wobei das kationische Gegenion ein harzgebundenes Kation ist.
  35. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 34, wobei das harzgebundene Kation ein kationisch funktionalisiertes Poly(styroldivinylbenzol)harz ist.
  36. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 34, wobei das harzgebundene Kation ein aminiertes Poly(styroldivinylbenzol)harz ist.
  37. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 34, wobei das harzgebundene Kation ein kationisch funktionalisiertes Polyacrylharz ist.
  38. Pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 34, wobei das harzgebundene Kation ein aminiertes Polyacrylharz ist.
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