DE60022312T2

DE60022312T2 - Nahrungsergänzung oder pharmazeutische zusammensetzung enthaltend triglyceride bestehend aus fettsäuren mit 7 kohlenstoffatomen

Info

Publication number: DE60022312T2
Application number: DE60022312T
Authority: DE
Inventors: R. Charles ROE
Original assignee: Baylor Research Institute
Current assignee: Baylor Research Institute
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-03
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2020-02-04
Also published as: AU775708C; ATE303079T1; MXPA01007988A; AU3223600A; CN100408031C; NZ513329A; HK1042412B; EP1150579A1; HUP0200511A2; JP2012082202A; IL144645A0; JP4902906B2; WO2000045649A1; CN1345188A; JP2002536304A; CN101574335A; HUP0200511A3; KR100702823B1; CA2361070A1; EP1150579B1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine der Ernährung dienende oder diätetische Zusammensetzung oder Ergänzung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Fettsäureoxidation spielt eine Hauptrolle bei der Energieerzeugung und ist während Zeiträumen eines Fastens essentiell. Es können ernste Störungen im Fettsäurestoffwechsel auftreten, die von Schwäche des Skelett- und/oder Herzmuskels bis zu Episoden von metabolischer Apnoe bis zum Tod, welcher dem plötzlichen Kindstod ähnelt, führen. Diese Störungen manifestieren sich mit schwerer Kardiomyopathie, Hypoglykämie, Myopathie, mikrovesikulären Fettablagerungen in befallenen Organen und/oder schlagartig auftretendem Leberversagen. Patienten, die unter angeborenen genetischen Defekten im Fettsäurestoffwechsel leiden, erfahren oftmals letale oder wiederholte, stark schwächende Episoden nach einem Fehlschlagen, Energie über den Fettsäurestoffwechsel zu erzeugen. Bei frühgeborenen Kindern ist das Aufrechterhalten eines hohen Blutzuckerspiegels erforderlich. Ihre Routinediät stellt oftmals keine ausreichenden Mengen von Kohlenhydrat-Energiequellen bereit und ihre Fettstoffwechselenzyme sind zum Zeitpunkt der Geburt nicht effizient. Ältere Patienten machen ebenfalls die Erfahrung von Schwierigkeiten bei der Regulation der Blutzuckerspiegel aufgrund eines verringerten Appetits und ineffizienten Stoffwechsels.
Gesättigte Fettsäuren werden angegeben durch die folgende Struktur:
worin R für eine Alkylgruppe steht.
In der Natur vorkommende Fettsäuren, die von Lipiden höherer Pflanzen und von Tieren abgeleitet sind, umfassen sowohl gesättigte als auch ungesättigte geradzahlige Kohlenstoffketten. Die in der Natur am reichlichsten vorkommenden gesättigten Fettsäuren sind Palmitinsäure (16 Kohlenstoffatome; C₁₆) und Stearinsäure (18 Kohlenstoffatome; C₁₈). Kürzerkettige Fettsäuren (12–14 Kohlenstoffatome; C₁₂ bis C₁₄) und längerkettige Fettsäuren (bis zu 28 Kohlenstoffatome; C₂₈) kommen in der Natur in kleinen Mengen vor. Fettsäuren mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen sind in tierischen Lipiden kaum vorhanden mit der Ausnahme von Milchfett, welches ungefähr 32% Ölsäure (ungesättigtes C₁₈), ungefähr 15% Palmitinsäure (C₁₆), ungefähr 20% Myristinsäure (C₁₄), ungefähr 15% Stearinsäure (C₁₈), ungefähr 6% Laurinsäure (C₁₂) und ungefähr 10% Fettsäuren mit 4–10 Kohlenstoffatomen (C₄–C₁₀) umfaßt.
Fettsäuren werden im Allgemeinen anhand der Länge der an die Carboxylgruppe gebundenen Kohlenstoffkette eingestuft: kurzkettig für 4 bis 6 Kohlenstoffatome (C₄–C₆), mittelkettig für 8 bis 14 Kohlenstoffatome (C₈–C₁₄), langkettig für 16 bis 18 Kohlenstoffatome (C₁₆–C₁₈) und sehr langkettig für 20 bis 28 Kohlenstoffatome (C₂₀–C₂₈).
Das Verfahren, durch welches Fettsäuren metabolisiert werden, umfasst eine mitochondriale β-Oxidation in den Mitochondrien der Zelle. Wie in 1 veranschaulicht, beginnt die Fettsäureoxidation einer langkettigen Fettsäure, wie Palmitinsäure, (mit) dem Transport der Fettsäure durch die Plasmamembran über einen Plasmamembran-Carnitin-Transporter. Während die Fettsäure durch die äußere mitochondriale Membran hindurchwandert, wird die Fettsäure in Gegenwart von Coenzym A (CoASH) und Acyl-CoA-Synthetase auf Kosten von ATP in einen Fettsäureester von Coenzym A (Fettacyl-CoA) umgewandelt. Das Fettacyl-CoA wird in Gegenwart von Carnitin und Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I) in Fettacylcarnitin umgewandelt. Das Fettacylcarnitin wandert dann durch die innere Membran der Mitochondrien hindurch, ein Schritt, der durch das Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Enzym katalysiert wird.
Einmal innerhalb der Mitochondrien wird das Fettacylcarnitin dann in Gegenwart von Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II) zurück in Fettacyl-CoA umgewandelt. In dem Oxidationszyklus innerhalb der Mitochondrien wird das Fettacyl-CoA durch Entfernung eines Paars von Wasserstoffatomen von den α- und β-Kohlenstoffatomen über eine kettenspezifische Acyl-CoA-Dehydrogenase dehydriert, wodurch das α-, β-ungesättigte Acyl-CoA oder 2-trans-Enoyl-CoA erhalten wird. Die geeignete Acyl-CoA-Dehydrogenase wird durch die Kohlenstoffkettenlänge des Fettacyl-CoA bestimmt, d.h. langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (LCAD; C₁₂ bis C₁₈), mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD; C₄ bis C₁₂), kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD; C₄ bis C₆) oder sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD; C₁₄ bis C₂₀). Das α-, β-ungesättigte Acyl-CoA wird dann enzymatisch über 2-Enoyl-CoA-Hydratase hydriert, wodurch L-3-Hydroxyacyl-CoA gebildet wird, welches wiederum in einer NAD-verknüpften Reaktion, die durch eine kettenspezifische L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert wird, dehydriert wird, wodurch β-Ketoacyl-CoA gebildet wird. Die geeignete L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase wird durch die Kohlenstoffkettenlänge des L-3-Hydroxyacyl-CoA bestimmt, d.h. langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD; C₁₂ bis C₁₈) oder kurzkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (SCHAD; C₄ bis C₁₆ mit abnehmender Aktivität mit zunehmender Kettenlänge). Der β-Ketoacyl-CoA-Ester durchläuft eine enzymatische Spaltung durch Angriff der Thiolgruppe eines zweiten CoA-Moleküls in Gegenwart von 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase unter Bildung von Fettacyl-CoA und Acetyl-CoA, abgeleitet von der α-Carboxylgruppe und den β-Kohlenstoffatomen der ursprünglichen Fettsäurekette. Das andere Produkt, ein langkettiges gesättigtes Fettacyl-CoA, das zwei Kohlenstoffatome weniger als die Ausgangsfettsäure aufweist, wird jetzt das Substrat für eine weitere Runde von Reaktionen, beginnend mit dem ersten Dehydrierungsschritt, bis ein zweites zwei-Kohlenstoff-Fragment als Acetyl-CoA entfernt wird. Bei jedem Durchlaufen dieses spiralförmig verlaufenden Prozesses verliert die Fettsäurekette ein zwei-Kohlenstoff-Fragment als Acetyl-CoA und zwei Paare von Wasserstoffatomen an spezifische Akzeptoren.
Jeder Schritt des Fettsäureoxidationsprozesses wird durch Enzyme mit überlappenden Kohlenstoffkettenlängen-Spezifitäten katalysiert. Vererbte Störungen der Fettsäureoxidation sind in Verbindung mit dem Verlust von katalytischer Wirkung durch diese Enzyme identifiziert worden. Diese umfassen Defekte des Plasmamembran-Carnitin-Transports; der CPT I und II; Carnitin/Acylcarnitintranslocase; sehr langkettiges, mittelkettiges und kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenasen (d.h. VLCAD, MCAD bzw. SCAD); 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase; langkettiges 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Acyl-CoA (LCHAD) und Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein (MTP). Bislang ist eine Behandlung für einen Mangel an mittelkettiger Dehydrogenase (MCAD) gefunden worden. Jedoch sind die verbleibenden Defekte für Patienten innerhalb des ersten Lebensjahrs oftmals tödlich und es ist keine bekannte wirksame Behandlung verfügbar gemacht worden. Insbesondere sterben routinemäßig Patienten, die unter schwerem Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Mangel leiden, es gibt keine bekannten Überlebenden und es ist keine bekannte Behandlung gefunden worden.
Versuche, diese Erkrankungen zu behandeln, haben sich auf die Bereitstellung von Nahrungsquellen, die den Verlust von katalytischer Wirkung durch die fehlerhaften Enzyme umgehen, konzentriert. Beispielsweise führt die Defizienz im langkettige Fettsäure-Stoffwechsel, die durch ein fehlerhaftes Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Enzym verursacht wird (im Folgenden als "Translocase-Defizienz" oder "Translocase-Mangel" bezeichnet) in der Neugeborenenphase oftmals zum Tod. Das Bereitstellen von Carnitin, einer Diät mit hohem Kohlenhydratanteil und von mittelkettigen Triglyceriden an einen Translocase-defizienten Patienten schlug fehl, die Defizienz im Fettsäurestoffwechsel zu überwinden. Es wurde angenommen, daß der Stoffwechsel von mittelkettigen Fettsäuren das Carnitin/Acylcarnitintranslocaseenzym nicht benötigen würde, da erwartet wird, daß mittelkettige Fettsäuren frei in die Mitochondrien eintreten.
Dementsprechend wurden künstliche Säuglingsnahrungen entwickelt, welche mittelkettige Triglyceride mit gerader Kohlenstoffanzahl (MCT) (z.B. 84% C₈, 8% C₆ und 8% C₁₀) umfaßten, von welchen angenommen wurde, daß sie den Translocase-Defekt umgehen. Trotz Behandlungsversuchen mit diesen künstlichen Säuglingsnahrungen treten weiterhin Todesfälle auf.
Mit der Ausnahme von Pelargonsäure (gesättigte Fettsäure mit 9 Kohlenstoffatomen; C₉) sind Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffanzahl in Lipiden höherer Pflanzen und von Tieren selten. Es sind bestimmte synthetische Triglyceride mit ungerader Kohlenstoffanzahl für eine Verwendung in Nahrungsmittelerzeugnissen als potentielle Fettsäurequellen und bei der Herstellung von Nahrungsmittelerzeugnissen getestet worden. Die Oxidationsraten von Fettsäuren mit ungerader Kette aus C7- und C9-Triglyceriden sind in vitro in isolierten Ferkel-Hepatozyten untersucht worden (Odle et al., 1991, "Utilization of medium-chain triglycerides by neonatal piglets: chain length of even- and odd-carbon fatty acids and apparent digestion/absorption and hepatic metabolism", J Nutr 121:605–614; Lin, X., et al., 1996, "Acetate represents a major product of heptanoate and octanoate beta-oxidation in hepatocytes isolated from neonatal piglets", Biochem J 318:235–240; und Odle, J., 1997. "New insights into the utilization of medium-chain triglycerides by the neonate: observations from a piglet model", J Nutr 127:1061–1067). Die Bedeutung der Fettsäuren mit ungeraden Ketten Propionat (C₃), Valerat (C₅) und Nonanoat (C₉) als gluconeogenetische Vorstufen wurde in Hepatozyten aus Ratten, die man hatte fasten lassen, ausgewertet (Sugden et al., 1984, "Odd-carbon fatty acid metabolism in hepatocytes from starved rats", Biochem Int'l 8:61–67). Die Oxidation von radioaktiv markiertem Margarat (C₁₇) wurde in Rattenleberschnitten untersucht (Boyer et al., 1970, "Hepatic metabolism of 1-¹⁴C octanoic and 1-¹⁴C-margaric acids", Lipids 4:615–617).
In vivo-Untersuchungen unter Verwendung von C₃, C₅, C₇, C₉, C₁₁ und C₁₇ sind ebenfalls in vivo in Meerschweinchen, Kaninchen und Ratten ausgeführt worden.
In neugeborenen Ferkeln sind in vivo-Oxidationsraten von systemisch infundierten mittelkettigen Fettsäuren aus C₇- und C₉-Triglyceriden und einer C₇/C₉-Triglyceridmischung untersucht worden (Odle et al., 1992, "Evaluation of [1-14C]-medium-chain fatty acid oxidation by neonatal piglets using continuous-infusion radiotracer kinetic methodology", J Nutr 122:2183–2189; und Odle et al., 1989, "Utilization of medium-chain triglycerides by neonatal piglets: II. Effects of even- and odd-chain triglyceride consumption over the first 2 days of life on blood metabolites and urinary nitrogen excretion", J Anima Sci 67:3340–33519): Es wurde beobachtet, daß mit Triundecanoin (gesättigtes C₁₁) gefütterte Ratten während eines längeren Fastens Blutglucosespiegel, die einem Zustand ohne Fasten entsprachen, beibehielten (Anderson et al., 1975, "Glucogenic and ketogenic capacities of lard, safflower oil, and triundecanoin in fasting rats", J Nutr 105:185–189). Eine Emulsion von Trinonanoin (C₉) und langkettigen Triglyceriden wurde in Kaninchen für die Auswertung als über lange Zeit hinweg einsetzbare vollständige parenterale Ernährung infundiert (Linseisen et al., 1993, "Odd-numbered medium-chain triglycerides (trinonanoin) in total parenteral nutrition: effects on parameters of fat metabolism in rabbits", J Parenteral and Enteral Nutr 17:522–528).
Das Triglycerid Triheptanoin, welches die gesättigte, 7 Kohlenstoffatome umfassende Fettsäure n-Heptansäure (C₇) enthält, ist ebenfalls, wie berichtet wurde, in Europa als Futter in der Landwirtschaft, als ein Tracer-Molekül bei der Herstellung von Butter und als ein Entformungsmittel bei der Herstellung von Schokoladen und anderen Süßwaren verwendet worden. Es gab jedoch bislang keinen Hinweis darauf, daß eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen für den Verzehr durch Menschen sicher ist oder für Menschen irgendeinen besonderen die Ernährung betreffenden Nutzen hat.
Es ist jetzt festgestellt worden, daß erworbene Stoffwechselstörungen und vererbte Stoffwechselstörungen, insbesondere Fettsäurestoffwechsel-Defekte, überwunden werden können unter Verwendung einer Nahrungsmittelzusammensetzung, welche eine sieben Kohlenstoffatome umfassende Fettsäure (C₇), wie n-Heptansäure, umfaßt. Patienten, die unter einem defekten oder verringerten Fettsäurestoffwechsel leiden, können mit einer Nahrungszusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, wie n-Heptansäure und/oder dessen Triglycerid Triheptanoin als eine sehr effiziente Energiequelle umfaßt, behandelt werden. Patienten, die schnelle Energie benötigen, können ebenfalls aus einem Verzehr der sieben Kohlenstoffatome umfassenden Fettsäure oder von deren Triglycerid Nutzen ziehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Unter einem Aspekt der Erfindung kann eine Nahrungsergänzung hergestellt werden unter Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine gesättigte Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt. Eine im Rahmen der Erfindung nützliche Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Bevorzugt liegt die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen in einer derartigen Konzentration vor, daß sie wenigstens ungefähr 25% der gesamten, aus der Ernährung stammenden Kalorien bereitstellt.
Unter einem noch anderen Aspekt der Erfindung kann ein pharmazeutisches Präparat hergestellt werden unter Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt. Eine im Rahmen der Erfindung nützliche Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Das pharmazeutische Präparat kann oral oder parenteral verabreicht werden.
Unter noch einem anderen Aspekt der Erfindung kann ein pharmazeutisches Präparat in Einheitsdosierungsform, welche für eine Verabreichung angepaßt ist, um eine therapeutische Wirkung in einem Patienten, welcher wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist, bereitzustellen, hergestellt werden unter Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt. Die Stoffwechselstörung kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt, beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Das pharmazeutische Präparat kann oral oder parenteral verabreicht werden.
Unter noch einem anderen Aspekt der Erfindung kann eine pharmazeutische Einheitsdosierungsform hergestellt werden unter Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen und einen aus pharmakologischer Sicht annehmbaren Träger umfaßt, wobei die Dosierungsform in einer Menge bereitgestellt wird, die wirksam ist, um den Fettsäurestoffwechsel eines Patienten, welcher wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist, zu erhöhen. Die Stoffwechselstörung kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt, beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die pharmazeutische Einheitsdosierungsform kann oral oder parenteral verabreicht werden.
Unter einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung einer Nahrungsergänzung, um den Fettsäurestoffwechsel in Menschen zu verstärken. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
Unter einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung einer Nahrungsergänzung als einer Nahrungsquelle von Glucose. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
Unter einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats in Einheitsdosierungsform, um eine therapeutische Wirkung in einem Patienten, der wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist, bereitzustellen. Die Stoffwechselstörung kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt, beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
Unter noch einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, für die Bereitstellung eines erhöhten Energiepotentials pro Gramm Nahrungsmittelsubstanz. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine nützliche Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die Nahrungsmittelsubstanz wird vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht.
Unter einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung einer Nahrungsergänzung für die Behandlung eines Patienten, welcher wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist. Die Stoffwechselstörung kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt, beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden.
Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine therapeutische Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen wird vorzugsweise in einer derartigen Konzentration zugesetzt, daß wenigstens ungefähr 25% der gesamten aus der Ernährung stammenden Kalorien bereitgestellt werden.
Unter noch einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung einer Nahrungsergänzung für die Erhöhung der Effizienz des Fettsäurestoffwechsels. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist, ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches vorzugsweise n-Heptansäure umfaßt, bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um eine therapeutische Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen wird vorzugsweise in einer derartigen Konzentration zugesetzt, daß wenigstens ungefähr 25% der gesamten aus der Ernährung stammenden Kalorien bereitgestellt werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm, welches den Weg der mitochondrialen β -Oxidation für langkettige Fettsäuren zeigt, wobei die benötigten Transporter und Enzyme kursiv geschrieben und die drei bezeichneten Membranen durch doppelte Linien angegeben sind.
2 ist ein Diagramm, welches den Weg der mitochondrialen β -Oxidation für n-Heptansäure zeigt, wobei die benötigten Transporter und Enzyme kursiv geschrieben sind und die bezeichnete innere mitochondriale Membran durch eine doppelte Linie angegeben ist.
3A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem verstorbenen Kind, welches unter schwerem Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("parents" von "99 FB") ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
3B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von dem verstorbenen Kind, über welches in 3A berichtet worden ist, welches unter schwerem Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
4A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Amniozyten zeigt. Die Amniozyten wurden von einem Fötus, bei welchem schwerer Translocase-Mangel diagnostiziert wurde, dessen Geschwister das verstorbene Kind, über welches in 3A und 3B berichtet worden ist, war, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
4B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Amniozyten zeigt. Die Amniozyten wurden von dem Fötus, über welchen in 4A berichtet worden ist, bei welchem schwerer Translocase-Mangel diagnostiziert wurde und dessen Geschwisterkind das verstorbene Kind, über welches in 3A und 3B berichtet worden ist, war, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
5A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für normale Fibroblasten, die mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in 5A–5C befinden sich bei m/z420.3 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.1 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.0 (²H₅-Propionat-C3), wobei m/z das Masse: Ladungs-Verhältnis ist. Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.0 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5C ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.3 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5D ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 5D–5F befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.1 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z291.1 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5E ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5F ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.4 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5G ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 5G–5I befinden sich bei m/z420.3 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.1 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.0 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.2 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5H ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.1 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5I ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.2 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5J ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 5J–5L befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.0 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z291.1 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat). Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3 (3-²H₃-Propionat), den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
5K ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.3 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat).
5L ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7 (7-²H₃-Heptanoat).
6A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für normale Fibroblasten, die mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in 6A–6C befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.1 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.0 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6C ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6D ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 6D–6F befinden sich bei m/z420.3 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8) , m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.2 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat). Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6E ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6F ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.2 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6G ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 6G–6I befinden sich bei m/z420.5 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.2 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6H ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6I ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.2 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6J ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 6J–6L befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.1 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z305.0 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6K ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.2 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
6L ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C8 (8-²H₃-Octanoat) behandelte Fibroblasten zeigt.
Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8 (8-²H₃-Octanoat).
7A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für normale Fibroblasten, die mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in 7A–7C befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.3 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: „parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7C ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7D ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt.
Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 7D–7F befinden sich bei m/z420.5 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.3 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.1 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7E ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7F ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7G ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Interne Standards für die Profile in den 7G–7I befinden sich bei m/z420.5 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.3 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.2 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7H ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.2 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7I ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.0 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7J ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 7J–7L befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.3 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.0 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7K ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt.
Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
7L ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3 steht für D3-C9 (9-²H₃-Nonanoat).
8A ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für normale Fibroblasten, die mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in 8A-8C befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.1 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z417.0 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8B ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.6 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8C ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.4 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8D ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 8D–8F befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.2 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.2 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z417.4 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8E ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.5 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8F ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z417.5 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8G ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 8G–8I befinden sich bei m/z420.5 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.3 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.2 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237.0 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z417.4 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8H ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.4 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8I ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8J ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt.
Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile in den 8J–8L befinden sich bei m/z420.4 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308.0 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269.1 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237 (²H₅-Propionat-C3). Der Peak bei m/z417 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8K ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.3 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
8L ist ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil für mit D3-C16 (16-²H₃-Palmitat) behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.3 steht für D3-C16 (16-²H₃-Palmitat).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Es ist jetzt festgestellt worden, daß Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen (C₇) oder deren Triglyceride die üblichen Enzyme, die für das Transportieren von langkettigen Fettsäuren in das Mitochondrion für die Energieerzeugung benötigt werden, d.h. Carnitin/Acylcarnitintranslocase, Carnitinpalmitoyltransferase ("CPT") I und CPT II, nicht benötigen.
Dementsprechend sind Triglyceride, die aus Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen aufgebaut sind, nützlich, um Fettsäurestoffwechsel-Mangelzustände oder -Defizienzen, die solche Enzyme benötigen, zu überwinden. Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen umfassende Zusammensetzungen sind nützlich für die Herstellung von Nahrungsergänzungen oder pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von vererbten Stoffwechselstörungen wie auch erworbenen Stoffwechselstörungen.
Eine bevorzugte Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure. n-Heptansäure ist eine gesättigte geradkettige Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen mit der folgenden Struktur:
Triheptanoin ist ein durch die Veresterung von drei n-Heptansäuremolekülen und Glycerol hergestelltes Triglycerid. In Hinblick auf eine Therapie können die Bezeichnungen Heptansäure, Heptanoat und Triheptanoin in der folgenden Beschreibung austauschbar verwendet werden. Ebenso versteht es sich für einen Fachmann auf diesem Gebiet, daß Heptansäure, Heptanoat und Triheptanoin innerhalb der gesamten folgenden Beschreibung als eine exemplarische Quelle für Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen der Erfindung verwendet werden, und diese soll die Erfindung veranschaulichen, soll aber nicht so aufgefaut werden, daß sie den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise beschränkt.
Substituiertes, ungesättigtes oder verzweigtes Heptanoat wie auch andere modifizierte Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen können verwendet werden, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen.
Triheptanoin wird als erstes in drei Moleküle Heptansäure und Glycerol abgebaut. Wie in 2 veranschaulicht, wird die Heptansäure dann in dem ersten Zyklus durch normale β-Oxidationsvorgänge zu n-Valeryl-CoA (C₅) und Acetyl-CoA (C₂) abgebaut.
In dem zweiten Zyklus wird das n-Valeryl-CoA dann zu Propionyl-CoA (C₃) und Acetyl-CoA (C₂), von denen beide wichtige Vorstufen als Brennstoff für den Krebs-Zyklus und die Energieerzeugung sind, abgebaut. Triheptanoin ist dementsprechend als eine effiziente Brennstoffquelle für die Energieerzeugung nützlich. Zusätzlich ist Propionyl-CoA eine direkte Vorstufe für die Glucoseproduktion. Folglich ist Triheptanoin nützlich für die Herstellung einer Nahrungsergänzung für Patienten, welche für Hypoglykämie anfällig sind, insbesondere für frühgeborene Kinder und ältere Menschen. Triheptanoin kann auch für die Herstellung eines Stimulators der Wachstumsgeschwindigkeit für frühgeborene Kinder verwendet werden, was kürzere Krankenhausaufenthalte ermöglicht und dadurch medizinische Kosten für diese Säuglinge verringert. Da Fettsäuren des Weiteren der Hauptbrennstoff für das Herzgewebe sind und da es die Eigenschaft hat, gluconeogenetisch zu sein, kann Triheptanoin für die Herstellung eines Arzneimittels für die direkte Versorgung von Herzgewebe mit Brennstoff bei Erwachsenen, die sich von einer Herzoperation oder einem anderen hochriskanten chirurgischen Eingriff erholen, verwendet werden.
Heptansäure wird in verschiedenen Fuselölen in beträchtlichen Mengen gefunden und kann durch jegliche Mittel oder Maßnahmen, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, extrahiert werden. Sie kann auch durch Oxidation von Heptaldehyd mit Kaliumpermanganat in verdünnter Schwefelsäure hergestellt werden (Ruhoff, Org. Syn. Coll. Band II, 315 (1943)). Heptansäure ist auch von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) kommerziell erhältlich.
Triheptanoin kann durch die Veresterung von Heptansäure und Glycerol durch jegliche Mittel oder Maßnahmen, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, erhalten werden. Triheptanoin ist auch von Condea Chemie GmbH (Witten, Deutschland) als Special Oil 107 kommerziell erhältlich.
Ungesättigte Heptanoate können ebenfalls für die Herstellung von Nahrungsergänzungen, um Fettsäurestoffwechsel-Defizienzen zu überwinden, eingesetzt werden.
Zusätzlich können im Rahmen der Erfindung substituierte, ungesättigte und/oder verzweigte Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen, die leicht ohne spezielle Transportenzyme in das Mitochondrion eintreten, verwendet werden. Beispielsweise werden 4-Methylhexanoat, 4-Methylhexenoat und 3-Hydroxy-4-methylhexanoat durch normale β-Oxidation zu 2-Methylbuttersäure abgebaut, wobei der abschließende Abbau über den Isoleucin-weg erfolgt. In ähnlicher Weise werden 5-Methylhexanoat, 5-Methylhexenoat und 3-Hydroxy-5-methylhexanoat durch normale β-Oxidation zu Isovaleriansäure abgebaut, wobei der abschließende Abbau über den Leucin-Weg erfolgt.
Die Triglyceride mit sieben Kohlenstoffatomen der Erfindung sind geeignet für eine orale, parenterale oder intraperitoneale Verabreichung. Sie/Es ist vorzugsweise für eine Verabreichung über einen Verzehr einer Nahrungsmittelsubstanz, welche eine Quelle für Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen, wie Triheptanoin, in einer Konzentration, welche wirksam ist, um therapeutische Konzentrationen zu erzielen, enthält, geeignet. Alternativ ist sie/es für eine Verabreichung als eine Kapsel oder eingeschlossen in Liposome, in Lösung oder Suspension, allein oder in Kombination mit anderen Nährstoffen, zusätzlichen Süß- und/oder Aromastoffen geeignet. Kapseln und Tabletten können mit Zucker, Schellack und anderen enterischen Mitteln überzogen werden, wie dies bekannt ist.
Das Verabreichungsverfahren wird durch das Alter des Patienten und das Ausmaß der Fettsäurestoffwechsel-Defizienz bestimmt.
Für die Behandlung von Säuglingen und kleinen Kindern mit Fettsäurestoffwechsel-Defekten, insbesondere Translocase-Mangel, wird Triheptanoin vorzugsweise als eine Nahrungsergänzung zu einer künstlichen Säuglingsnahrung, welche wenig Fett und/oder verringerte langkettige Fettsäuren umfaßt, hinzugefügt. Exemplarische kommerziell erhältliche künstliche Säuglingsnahrungen für eine Verwendung mit Triheptanoin umfassen Tolerex (Novartis Nutritionals, Minneapolis, MN), Vivonex (Ross Laboratories, Columbus, OH) und Portagen und Pregestamil (Mead Johnson (Evansville, IN).
Triheptanoin wird zu der künstlichen Säuglingsnahrung in einer Konzentration, die wirksam ist, um therapeutische Ergebnisse zu erzielen, hinzugesetzt. Für Kinder und erwachsene Patienten, die eine Nahrungsergänzung benötigen, z.B. Chirurgie- oder Onkologiepatienten, welche sich einer Chemotherapie unterziehen, wird Triheptanoin vorzugsweise als ein der Ernährung dienendes Getränk oder als Teil einer Verabreichung einer vollständigen parenteralen Ernährung zugeführt.
Bei Patienten, die unter einem vollständigen Zusammenbruch des Fettsäurestoffwechselwegs aufgrund eines angeborenen Stoffwechselfehlers leiden, wird Triheptanoin in einer Konzentration, die ungefähr 15% bis 40%, vorzugsweise 20% bis 35% und am meisten bevorzugt ungefähr 25% der gesamten Kalorien pro 24 Stunden bereitstellt, verwendet.
Bei Patienten, bei denen der Fettsäurestoffwechselweg mit verringerter Effizienz funktionsfähig ist (z.B. frühgeborenes Kind, ältere Person, Herzpatient), wird Triheptanoin in einer Konzentration, die ungefähr 15% bis 40%, vorzugsweise 20% bis 35% und am meisten bevorzugt ungefähr 25% der gesamten Kalorien pro 24 Stunden bereitstellt, verwendet.
Da Propionyl-CoA ein Stoffwechselnebenprodukt der Triheptanoin-Oxidation ist, können erhöhte Propionsäure-Spiegel im Blut die Folge sein. Darüber hinaus kann Propionyl-CoA in andere enzymatische Reaktionen, die toxische Verbindungen, die den Krebs-Zyklus und den Harnstoffzyklus beeinträchtigen, produzieren, eintreten.
Dementsprechend kann die Verabreichung einer Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen, wie einer n-Heptansäure- und/oder Triheptanoin-Ergänzung, insbesondere bei Patienten, die einen Anstieg der Propionsäure im Serum zeigen, die Verabreichung einer Carnitin-Ergänzung und/oder einer Biotin- und Vitamin B12-Kombination erforderlich machen.
In Gegenwart von überschüssigem L-Carnitin und des mitochondrialen Enzyms Carnitinacetyltransferase wird Propionyl-CoA zu Propionylcarnitin, eine nicht-toxische Substanz, die im Harn ausgeschieden wird, umgewandelt. Biotin ist ein Vitamin-Cofaktor, der für das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase, welches die Umwandlung von Propionyl-CoA zu Methylmalonyl-CoA katalysiert, erforderlich ist. Cyancobalamin ist eine Form von Vitamin B12, die als ein Cofaktor für das Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase, welches die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA katalysiert, wirkt. Succinyl-CoA wird leicht in den Krebs-Zyklus eingeschleust. Dementsprechend wird überschüssiges Propionyl-CoA im Blut eines Patienten durch Umwandlung in Succinyl-CoA entfernt.
Beispiel 1:
Ergänzung in Zelllinien
Die Zugabe von n-Heptansäure zu in Kultur befindlichen Zellen (Fibroblasten), welche Patienten mit einer letalen Form von Translocase-Mangel entnommen worden waren, zeigte eine erfolgreiche Oxidation an.
Da ein Geschwisterkind im Alter von vier Tagen aufgrund eines schweren Translocase-Mangels gestorben war, wurden von einem Fötus erhaltene Amniozyten hinsichtlich Kompetenz bezüglich des Fettsäurestoffwechsels untersucht. Die Tests enthüllten, daß der Fötus ebenfalls einen schweren Translocase-Mangel aufwies.
Von dem verstorbenen Geschwisterkind entnommene Fibroblasten und von dem Fötus entnommene Amniozyten wurden beide hinsichtlich des Fettsäurestoffwechsels von n-Heptansäure (C₇) unter Verwendung eines Tandem-Massenspektrometrie-Assays, über den zuvor berichtet worden war (Yang et al., 1998, "Identification of four novel mutations in patients mit carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency", Mol Genet Metab 64:229–236), ausgewertet.
Die Massenspektrometrieergebnisse sind für Palmitat in 3A und Triheptanoin in 3B für die von dem verstorbenen Geschwisterkind entnommenen Fibroblasten und für Palmitat in 4A und Triheptanoin in 4B für die von dem Fötus entnommenen Amniozyten aufgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, daß n-Heptansäure (3B und 4B) unabhängig von der Carnitin/Acylcarnitintranslocase war und trotz des Translocase-Mangels in beiden Zelllinien leicht zu Propionyl-CoA oxidiert wurde. Basierend auf der erfolgreichen Verstoffwechselung von n-Heptansäure durch die beiden Zelllinien, die schweren Translocase-Mangel aufwiesen, wurde der Tandem-Massenspektrometrie-Assay ausgeführt an Fibroblastenzelllinien, die normalen Patienten und Patienten, die an den folgenden vererbten Defekten der Fettoxidation litten, wie durch direkten Enzymassay in anderen, mit uns zusammenarbeitenden Laboratorien bewiesen worden war: Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I); Carnitin/Acylcarnitintranslocase, schwere Form (TRANSLOCASE); Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II); die "kardiale" Form von sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-C); die "hypoglykämische" Form von sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H); das mitochondriale trifunktionale Protein (TRIFUNCTIONAL); langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD); mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD); kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD); Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase – milde Form (ETF-DH mild); und Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase – schwere Form (ETF-DH severe), entnommen worden waren. Jede Zelllinie wurde getrennt mit 7-²H₃-Heptanoat (D3-C7), 8-²H₃-Octanoat (D3-C8), 9-²H₃-Nonanoat (D3-C9) und 16-²H₃-Palmitat (D3-C16) inkubiert.
Die Ergebnisse sind als Tandem-Massenspektrometrie in den 5A–L für D3-C7; 6A–L für D3-C8; 7A–L für D3-C9; und 8A–L für D3-C16 angegeben.
Die normale Zelllinie und elf abnormale Zelllinien wurden in Gruppen von drei analysiert. Für quantitative Zwecke wurden markierte interne Standards in jede Analyse mit aufgenommen und sind auf dem ersten Profil in jeder Gruppe als "IS" bezeichnet.
Die Massenzahlen für diese Standards sind: m/z420 (²H₆-Palmitat-C16), m/z308 (²H₆-Octanoat-C8), m/z269 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237 (²H₅-Propionat-C3), wobei m/z das Masse:Ladungs-Verhältnis ist.
Wie in 8A gezeigt, kann, wenn normale Zellen mit D3-C16 inkubiert werden, ein Profil von markierten Acylcarnitin-Zwischenprodukten ausgehend von C16 hinunter und bis einschließlich C4 beobachtet werden. Die Massenzahlen für diese ²H₃-markierten Acylcarnitine sind, als Methylester, m/z417 (C16), m/z389 (C14), m/z361 (C12), m/z333 (C10), m/z305 (C8), m/z 277 (C6) und m/z249 (C4).
Wenn man die verschiedenen mit 16-²H₃-Palmitat D3-C16 inkubierten Zelllinien beobachtet (8A–L), tritt in CPT I-Zellen praktisch keine Oxidation auf (8B) und es wird eine minimale Menge von Palmitoylcarnitin aus D3-C16 (m/z417 (C16)) beobachtet, wie erwartet, da Palmitat nicht leicht in Palmitoylcarnitin für einen Transport in das Mitochondrion umgewandelt werden kann. Sowohl in TRANSLOCASE- (8C) als auch CPT II- (8D) -defizienten Zelllinien tritt keine Oxidation auf, sondern es häufen sich große Mengen von markiertem Palmitoylcarnitin aus D3-C16 (m/z417 (C16)) als Ergebnis der Anwesenheit von CPT I an. Die abnormalen Profile von markierten Acylcarnitinen in VLCAD-C- (8E), VLCAD-H- (8F), TRIFUNCTIONAL- (8G), LCHAD- (8H), ETF-DH-mild- (8K) und ETF-DH-severe- (8L)-Zelllinien reflektieren Anhäufungen, die der Kohlenstoffketten-längenspezifität der fehlenden Enzymaktivität entsprechen.
Bei MCAD (8I) erfolgt eine Oxidation klar hinunter bis zu der C8-Ebene (m/z305,3), an welchem Punkt es eine ausgeprägte Anhäufung gibt, welche die Substratspezifität des fehlenden MCAD-Enzyms reflektiert. In ähnlicher Weise endet die Oxidation bei SCAD (8J) bei m/z249 (²H₃-Butylcarnitin-C4). Diese Ergebnisse zeigen, daß CPT I, Translocase, CPT II, VLCAD, Trifunctional, LCHAD, SCAD und ETF-DH allesamt für eine vollständige Oxidation von Palmitat benötigt werden.
In dem Falle von D3-C8 (6A–L) zeigt die relative Anhäufung von m/z 305 (²H₃-Octanoat-C8) ein eindeutiges Erfordernis sowohl für Translocase (6C) als auch MCAD (6I) für eine vollständige Oxidation. Obwohl kommerzielle Triglyceride mittlerer Kettenlänge (MCT), deren Hauptbestandteil Octanoat ist, als unabhängig von CPT I, Translocase und CPT II angesehen werden, zeigen diese Daten für ²H₃-Octanoat-C8, daß MCT keine wirksame Behandlung für schweren Translocase-Mangel sind. Ferner veranschaulichen die Daten, daß MCT keine geeignete Behandlung für einen MCAD-Mangel wären.
Bei Zelllinien, die mit den ungeradzahligen Kohlenstoff-Substraten D3-C7 (5A–L) und D3-C9 (7A–L) behandelt worden sind, basiert die nützliche Wirkung auf: (1) dem Fehlen des diagnostischen Profils, welches in einem gewissen Ausmaß aufgrund einer Oxidation von unmarkiertem endogenem Lipid im Kulturmedium erzeugt werden könnte; und (2) den relativen Mengen von m/z235 (²H₃-Propionat-C3) als markiertem Endprodukt des Abbaus von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen verglichen mit jener, die in den normalen Kontrollzellen festgestellt wird (5A für D3-C7 oder 7A für D3-C9). Diese relative Menge von m/z235 (²H₃-Propionat-C3) wird mit der Konzentration der internen Standards bei m/z269 (²H₉-Isovaleryl-C5) und m/z237 (²H₅-Propionat-C3) verglichen. Bei D3-C9 wurde eine Zunahme bei m/z319 (9-²H₃-Nonanoat) bei TRANSLOCASE-, CPT II- und LCHAD-Zelllinien beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen an, daß Translocase, CPT II und LCHAD allesamt für eine vollständige Oxidation von Nonanoat erforderlich sind.
Bei D3-C7 sind die relativen Mengen von ²H₃-Propionat-C3 (m/z235), die bei den normalen Zellen und den hinsichtlich CPT I, Translocase, CPT II, VLCAD, Trifunctional, LCHAD und SCAD abnormalen Zelllinien produziert werden (5A–H und J), entweder vergleichbar mit oder liegen über der bei normalen Zellen festgestellten Menge, was anzeigt, daß eine nützliche Oxidation der Vorstufe auftrat. Eine beobachtete Ausnahme ist MCAD-Mangel (5I), die erwartet wird, da D3-C7 MCAD für die Oxidation benötigt, und in deren Abwesenheit ist m/z291 (²H₃-Heptanoylcarnitin-C7) bedeutend erhöht.
Bei ETF-DH wurde keine Oxidation von markiertem 7-²H₃-Heptanoat beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen an, daß mit Ausnahme von MCAD und ETF-Dehydrogenase mit n-Heptansäure ergänzte Zusammensetzungen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der folgenden Fettsäure-Defekte verwendet werden können: Translocase-Mangel; Carnitinpalmitoyltransferase I- und II-Mängel; L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD)-Mangel; sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD)-Mangel und kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD)-Mangel.
Beispiel 2:
In vivo-Anwendung einer Triheptanoin-Ergänzung bei einem Patienten mit schwerem Translocase-Mangel
Eine Behandlung des in Beispiel 1 identifizierten Säuglings mit schwerem neonatalen Translocase-Mangel unter Verwendung einer mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung mit geringem Fettanteil war erfolgreich. Zusätzlich gibt es Unterstützung für die Korrelation zwischen dem klinischen Ansprechen auf die Triheptanoin-Therapie und der in vitro-Massenspektrometrieanalyse der Amniozyten des Säuglings.
Nach 38 Wochen Schwangerschaft erfolgte die Geburt des Säuglings, dessen Amniozyten hinsichtlich des schweren Translocase-Mangels positiv getestet worden waren, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Nabelschnurblut wurde hinsichtlich der gesamten und freien Carnitinspiegel wie auch der Spiegel von individuellen Acylcarnitinen durch Tandem-Massenspektrometrie (Yang et al., 1998, "Identification of four novel mutations in patients with carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency", Mol Genet Metab 64:229–236) analysiert. Mütterliches Blut wurde zum Zeitpunkt der Geburt ebenfalls auf eben diese Spiegel untersucht. Die Ergebnisse bestätigten, daß der Säugling unter schwerem Translocase-Mangel litt.
Innerhalb der ersten zwölf Stunden nach der Geburt wurde eine mit Triheptanoin ergänzte künstliche Säuglingsnahrung mit geringem Fettanteil dem Säugling über eine Nasen-Magen-Sonde gefüttert. Nachfolgende Fütterungen mit der mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung erfolgten mit der gleichen Häufigkeit wie bei jedem termingerecht geborenen Säugling. Carnitin-, Biotin- und Cyancobalamin-Ergänzungen waren nicht erforderlich.
Arterielle Blutgase (ABG's), Elektrolyte, Serum-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Kreatinin, Ammoniak, Glucose, Serumkreatinphosphokinase (CPK), ALT, AST, Hämoglobin (Hgb) und Hämatokrit (Hct) wurden gemäß den Standard-Intensivpflegeprozeduren für Neugeborene überwacht. Acylcarnitine wurden zweimal täglich durch Tandem-Massenspektrometrie quantifiziert. Eine quantitative Analyse der organischen Säuren im Harn erfolgte ebenfalls, um die Menge an Dicarbonsäuren, die im Harn vorhanden war, zu überwachen.
Die Maßnahme eines Einsatzes einer mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung war ein vollständiger Erfolg bei der Unterdrückung der Auswirkungen des Translocase-Mangels. Während des Aufenthalts des Säuglings im Krankenhaus lagen die verschiedenen, oben angegebenen physiologischen Parameter innerhalb der normalen Bereiche. Der Säugling wurde aus dem Krankenhaus im Alter von 7–8 Wochen entlassen, wobei er eine perfekte diätetische Behandlung mit der mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung zeigte.
Während der fortgesetzten Versorgung mit der mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung hatte der Säugling eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 35 Gramm pro Tag verglichen mit der durchschnittlichen Gewichtszunahme von 20–25 Gramm pro Tag bei dem mit einer durchschnittlichen künstlichen Säuglingsnahrung gefütterten Säugling. Im Alter von viereinhalb Monaten gedieh der Säugling weiter mittels der mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung und es waren keine Carnitin-, Biotin- oder Vitamin B12-Ergänzungen erforderlich gewesen.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Fettsäurestoffwechseldefekts.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Fettsäurestoffwechseldefekt eine erworbene Stoffwechselstörung oder ein vererbter Mangel an wenigstens einem Enzym, welches an dem Fettsäurestoffwechsel in einem Individuum beteiligt ist, ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Mangel an wenigstens einem Enzym, welches an dem Fettsäurestoffwechsel beteiligt ist, ein Mangel an wenigstens einem der Enzyme, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase II, Carnitin/ Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die erworbene Stoffwechselstörung ein fehlerhafter oder verringerter Fettsäurestoffwechsel ist.
Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung von Hypoglykämie.
Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzpatienten.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel für die Erholung von einer Herzoperation oder einer anderen hochriskanten Operation dient.
Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation der Wachstumsgeschwindigkeit eines frühgeborenen Kinds.
Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt, zur Bereitstellung einer schnellen Energiequelle.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen n-Heptansäure ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen ein Triglycerid, welches n-Heptansäure umfaßt, ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Triglycerid Triheptanoin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Fettsäureverbindung mit sieben Kohlenstoffatomen ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 4-Methylhexanoat, 4-Methylhexenoat, 3-Hydroxy-4-methylhexanoat, 5-Methylhexanoat, 5-Methylhexenoat und 3-Hydroxy-5-methylhexanoat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung für eine Einnahme in einer oder mehreren Dosen angepaßt ist und die Zusammensetzung ungefähr 15 bis ungefähr 40% des aus der Ernährung stammenden Kalorienbedarfs für den Patienten für 24 h umfaßt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung für eine Einnahme in einer oder mehreren Dosen angepaßt ist und die Zusammensetzung ungefähr 20 bis ungefähr 35% des aus der Ernährung stammenden Kalorienbedarfs für den Patienten für 24 h umfaßt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung für eine Einnahme in einer oder mehreren Dosen angepaßt ist und die Zusammensetzung ungefähr 25% des aus der Ernährung stammenden Kalorienbedarfs für den Patienten für 24 h umfaßt.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung für eine Verabreichung über eine Nasen-Magen-Sonde geeignet ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Zusammensetzung eine künstliche Säuglingsnahrung umfaßt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Zusammensetzung eine Nahrungsergänzung umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Zusammensetzung eine parenterale Emulsion umfaßt.