DE4414538A1 - Präparate zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem Fibrat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Präparate zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie und insbesondere Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p- Oxybenzoesäurederivat, wie Lifibrol (4-(4′-tert. Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol) und einem Fibrat.

Arteriosklerose und Herzinfarkte gehören zu den häufigsten Todesursachen. Die wesentlichen Risikofaktoren sind hierbei hohe Konzentrationen an Serumcholesterin, hohe Konzentrationen an LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein- Cholesterin), hohe Konzentrationen an LP(a) (Lipoprotein(a)), niedrige Konzentrationen an HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein-Cholesterin), hohe Konzentrationen an Triglyceriden im Serum, erhöhte Konzentrationen an Fibrinogen im Serum sowie erhöhter Blutdruck und Rauchen.

Idealerweise sollten bei Patienten mit einer kombinierten Hyperlipidämie möglichst viele dieser Risikofaktoren im Rahmen einer medikamentösen Therapie Arteriosklerose­ gefährdeter Patienten günstig beeinflußt werden (vgl. z. B. S.M. Grundy, Am. J. Cardiol., Bd. 70 (1992), S. 27I-32I).

Es gibt bisher jedoch keine Möglichkeit zu einer umfassenden Therapie der genannten Risikofaktoren bei Arteriosklerose-gefährdeten Patienten.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, wie Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und weitere Statine, reduzieren zwar die Konzentrationen an Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Serum, sie verringern aber nur in geringem Masse die Konzentration an Triglyceriden im Serum (vgl. H. Vanhanen und T.A. Miettinen, Euro. J. Clin. Pharmacol., Bd. 42 (1992), S. 127-130).

Substanzen aus der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat, Clofibrat und Gemfibrozil, reduzieren primär die Triglyceride und erhöhen die HDL-Konzentration, haben aber nur einen geringen Einfluß auf das Serumcholesterin (vgl. P. Zimetbaum et al., J. Clin. Pharmacol., Bd. 31 (1991), S. 25-37).

Die Konzentration an LP(a) bleibt von beiden Substanzklassen unbeeinflußt.

Als Lipidsenker sind aus EP-A-0 133 935 bestimmte p- Oxybenzoesäurederivate bekannt. Ein Beispiel für diese Verbindungen ist Lifibrol, das primär das LDL-Cholesterin, die Triglyceride und das LP(a) senkt (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, 5.-9. September 1993).

Die Kombination von Fibraten mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern kann wegen der dabei auftretenden schweren Nebenwirkungen nicht zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie eingesetzt werden (vgl. D.R. Illingworth und S. Bacon, Circulation, Bd. 79 (1989), S. 590-596)).

Nach den vorstehenden Ausführungen besteht ein dringender Bedarf an einem hochgradig wirksamen und dennoch gut verträglichen Mittel zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein neues Arzneimittel zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie bereit zustellen.

Insbesondere soll mit der vorliegenden Erfindung ein Mittel bereitgestellt werden, das nach Möglichkeit

• - die Konzentration an Triglyceriden im Serum reduziert;
• - die Gesamtkonzentration an Cholesterin im Serum verringert;
• - die Konzentration an HDL im Serum erhöht;
• - die Konzentration an LDL im Serum verringert;
• - die LP(a)-Konzentration im Serum verringert; und
• - die Konzentration an Fibrinogen im Serum verringert.

Dabei soll angesichts der Tatsache, daß eine kombinierte Hyperlipidämie in der Regel eine Langzeittherapie erfordert, besondere Aufmerksamkeit auf eine gute Verträglichkeit des Mittels gerichtet werden. Ferner soll berücksichtigt werden, daß für eine erfolgreiche Langzeittherapie die Compliance des Patienten unerläßlich ist und das Mittel daher einfach und ohne erhebliche Belastung des Patienten verabreichbar sein muß.

Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.

Es wurde nun festgestellt, daß die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden, indem ein Kombinationspräparat mit einem Gehalt an einem oder mehreren p-Oxybenzoesäurederivaten der nachstehend angegebenen Formel und einem oder mehreren Fibraten sowie ein Verfahren zur Herstellung des Präparats bereitgestellt werden.

Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß die Verabreichung von mindestens zwei Substanzen mit hypolipidämischer Wirkung ermöglicht wird, wobei mindestens eine der Substanzen unter p-Oxybenzoesäurederivaten und mindestens eine weitere unter Fibraten ausgewählt ist.

Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C1- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem Fibrat sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.

Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R¹ die Bedeutung -CH(CH₃)₂,-C(CH₃)₃₁ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃) ₂-COOH.

Insbesondere handelt es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.-Butylphenyl)- 1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol).

p-Oxybenzoesäurederivate, wie Lifibrol, weisen einen komplexen Wirkungsmechanismus auf, der nicht vollständig geklärt ist. Insbesondere äußert sich die Wirkung derartiger Substanzen in einer Hemmung der Cholesterinbiosynthese sowie einer Hemmung der Cholesterinresorption.

Unter Fibraten werden erfindungsgemäß alle zur Gruppe der hypotriglyzeridämisch wirkenden Substanzen gehörenden Stoffe verstanden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß Fibrate die Aktivität von Lipoprotein- Lipase erhöhen und daher vor allem zur Verringerung der Triglyceride führen. Bei einigen Fibraten wurde auch eine Reduktion an LDL-Cholesterin beobachtet.

Erfindungsgemäß wird das Fibrat vorzugsweise unter Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil und Fenofibrat ausgewählt.

In einer klinischen Untersuchung an Patienten mit einer kombinierten Hyperlipidämie wurde eine kombinierte Verabreichung von Lifibrol und einem Fibrat auf die hyperlipidämische Wirkung hin untersucht.

Dabei hat sich gezeigt, daß die kombinierte Therapie mit Lifibrol und Fibraten zu einer Verbesserung der meisten der genannten Risikofaktoren führt. Die Verbesserung der Risikofaktoren ist stärker ausgeprägt, als es bei einer reinen Addition der Wirkungen beider Substanzen hätte erwartet werden können. Es wurde eine starke Senkung der Konzentrationen an Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Fibrinogen und LP(a) gesehen und gleichzeitig eine Erhöhung der Konzentration an HDL-Cholesterin festgestellt.

Diese überraschenderweise festgestellte synergistische Wirkung hat insofern eine besondere Bedeutung, als sie eine niedrige Dosierung der Einzelkomponenten zuläßt. Dies wiederum führt bei einer Langzeittherapie zu erheblich geringeren Nebenwirkungen. Da nur geringe Mengen an Wirkstoffen verabreicht werden müssen, wird ferner die Compliance des Patienten erhöht.

Die kombinierte Therapie mit Substanzen aus der Reihe der Fibrate (das sind alle zur Gruppe der hypotriglyzeridämisch wirkenden Substanzen gehörenden Stoffe, wie beispielsweise Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat usw.) und der Substanzen aus der Klasse der p- Oxybenzoesäurederivate, wie Lifibrol, sowie auch Lifibrol- Metabolite ergeben demnach ein völlig neues Wirkprofil für die Behandlung der multifaktoriellen Erkrankung der Arteriosklerose.

Erfindungsgemäß hängt die genaue Dosierung der Wirkstoffe vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere hängt sie vom gewünschten Ausmaß der Verringerung der Konzentration an LDL-Cholesterin im Serum ab. Dementsprechend kann die Dosierung individuell für einen Patienten vom Arzt eingestellt werden.

Im allgemeinen liegt jedoch der sich aufgrund der klinischen Untersuchungen ableitende Bereich der Dosierungen für das Lifibrol zwischen 100 und 400 mg pro Tag. Der Applikationsbereich der Fibrate liegt bei der jeweils empfohlenen Basisdosis.

Für die therapeutische Anwendung als Arzneimittel bei kombinierter Hyperlipidämie können die erfindungsgemäßen Präparate auf beliebige Weise verabreicht werden; vorzugsweise werden sie jedoch oral verabreicht. Die Verabreichung kann in einer oder mehreren geteilten Dosen pro Tag erfolgen. Beide Wirkstoffe können in einem Präparat vereinigt oder in getrennten Präparaten verabreicht werden. Als galenische Form wird eine Kapsel oder Tablette bevorzugt.

Dazu können die Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt werden. Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, sowie Polyethylenglykole.

Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine Wirkstoff, eventuell mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln, enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe ist eine Verarbeitung zu Granulaten möglich, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden.

Bei Konfektionierung in Weichgelatinekapseln wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, z. B. in flüssigen Polyethylenglykolen oder Pflanzenölen.

Dementsprechend wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei ein p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C1- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ und -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, oder -C(CH₃)₂-COOH.
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein Fibrat in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.

Claims (4)

1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C1- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH (CH₃) 2 oder -C (CH₃) 3, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, oder -C(CH₃)₂-COOH.
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einem Fibrat sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert. Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol) handelt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Fibrat unter Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil und Fenofibrat ausgewählt ist.

4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei ein p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C1- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, oder -C(CH₃)₂-COOH.
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein Fibrat in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.