DE19924951A1 - Pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer - Google Patents
Pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische CholinesterasehemmerInfo
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Abstract
Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer DOLLAR A Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterashemmer, die Desoxypeganin, seine pharmzeutisch akzeptablen Salze oder Derivate des Desoxypeganins enthalten.
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw.
Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer.
Mit der vorliegenden Erfindung sollen pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung
gestellt werden, die zur prophylaktischen Behandlung von Vergiftungen durch
phosphororganische Cholinesterasehemmer geeignete Wirkstoffe in kontrollierter Weise
freisetze. Zu den phosphororganischen Cholinesterasehemmern gehören Ester von
Phosphorsäurederivaten wie z. B. Nitrostigmin (= Diethyl-(4-nitrophenyl)-thiophosphat,
besser unter den Bezeichnungen Parathion oder E 605) bekannt, aber auch Tabun
sowie die Phosphonsäurederivate Sarin, Soman und VX.
Cholinesterasehemmende Phosphorsäureester werden unter anderem in der
Landwirtschaft als Insektizide eingesetzt. Da sie auch für Menschen toxisch sind,
besteht eine grundsätzliche Gefahr für Leib und Leben von Mitarbeitern im
agrikulturellen Bereich; dies um so mehr, als diese organischen Phosphorsäureester
auch über die Haut aufgenommen werden können. Gegenüber den Insektiziden
zeichnen sich die zu den sogenannten Nervenkampfstoffen zählenden Verbindungen
Tabun, Sarin, Soman und VX durch eine besonders hohe Toxizität aus. Alle dieser
Verbindungen sind mehr oder weniger starke Hemmstoffe der Acetylcholinesterase,
eines Enzyms, das physiologischerweise die Wirkung der an bestimmten
Nervenendigungen freigesetzten Überträgersubstanz Acetylcholin beendet. Die
Mehrzahl der durch Cholinesterasehemmer verursachten Vergiftungssymptome ist
durch eine Überschwemmung mit körpereigenem Acetylcholin bedingt.
Die medikamentöse Grundbehandlung einer solchen Vergiftung besteht in der
Verabreichung des Parasympathikolytikums Atropin, wodurch die überschiessenden
muskarinischen Acetylcholin-Wirkungen (z. B. Sekretionssteigerung in den Atemwegen,
Bronchospasmus, Hemmung des zentralnervösen Atemantriebs) blockiert werden. Zur
Normalisierung der überschiessenden nikotinische Acetylcholin-Wirkungen (z. B.
Hemmung der Erregungsübertragung an den Synapsen motorischer Nerven zur Atem-
und übrigen Skelettmuskulatur bis zur vollständigen peripheren Muskellähmung) steht
kein geeigneter Antagonist zur Verfügung. Die peripher ausgelöste Muskellähmung
lässt sich nur mit Oximen wie z. B. Pralidoxim (PAM) oder Obidoxim (Toxogonin TM)
aufheben, deren Wirkungsmechanismus in einer Reaktivierung der gehemmten
Acetylcholinesterase besteht.
Einige phosphorische Cholinesterasehemmer zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach
Anlagerung an die Acetylcholinesterase Alkylreste abspalten, wodurch sich die Bindung
stabilisiert. ("Alterung"). Der gealterter Esterase-Hemmstoff-Komplex läßt sich durch
Oxime nicht reaktivieren. Bei Vergiftungen mit dem Nervenkampfstoff Soman tritt die
Alterung bereits nach 2 bis 5 Minuten ein. Die Therapie mit Atropin und Oximen ist bei
der Soman-Vergiftung völlig unzureichend. Die Wirksamkeit von Atropin und Oximen
kann jedoch durch Vorbehandlung mit indirekten Parasympathikomimetika, z. B.
Carbaminsäureester wie Pyridostigmin und Physostigmin wesentlich verbessert
werden. Carbaminsäureester hemmen die Acetylcholinesterase in ähnlicher Weise wie
Phosphorsäureester. Die Bindung ist allerdings kurzfristiger und voll reversibel. Für die
Schutzwirkung von Carbamaten dürfte ausschlaggebend sein, daß sie in geeigneter
Dosierung einen Teil der Acetylcholinesterase hemmen und damit dem Zugriff der
stärker und anhaltend hemmenden Phosphor- und Phosphonsäureester entziehen,
wenn die Vorbehandlung rechtzeitig erfolgte.
Auch die Behandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Insektizide erfordert
in jedem Fall ärztliche Betreuung, die rasch eingeleitet werden muß. Weil rasche
ärztliche Hilfe im Falle von Erntearbeitern nicht immer gegeben ist, besteht Bedarf an
Medikamenten, die prophylaktisch einer Intoxikation entgegenwirken. Der Einsatz von
Carbaminsäureestern für diesen Zweck ist beschrieben (Leadbeater, L. Chem. in Brit.
24, 683, 1988). Gleiches gilt für die Wirksamkeit von Carbaminsäurestern zur
Vorbehandlung einer Soman-Vergiftung im Tierexperiment (Fleischer, J. H., Harris, L. W.
Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965, Berry, W. K., Davies, D. R. Biochem. Pharmacol,
19, 927, 1970). Prophylaktisch anzuwendende Arzneimittel dürfen in wirksamer
Dosierung Reaktionsvermögen und Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigen. Die
therapeutische Breite der Carbaminsäureester ist allerdings gering. Mit Physostigmin
läßt sich zwar eine höhere Schutzwirkung erreichen als mit Pyridostigmin, die
Nebenwirkungen sind jedoch höher. Nachteilig an dieser Vorbehandlung ist also die
niedrige therapeutische Breite der Carbamate.
DE-OS 41 15 558 beschreibt ein prophylaktisches Antidot, bestehend aus einer
Kombination aus Pyridostigmin oder Physostigmin und N-methyl-4-piperidyl-1-
phenylcyclopentancarboxylat-Hydrochlorid oder Arpenal, Sycotrol, Carmiphen oder
Benaktyzin und zusätzlich zwingend einem Tranquilizer, nämlich Diazepam oder
Clonazepam. Die unerwünschten Wirkungen von Physostigmin oder Pyridostigmin
lassen sich daher nicht allein durch die aufgezählten Parasympathikolytika unterdrücken,
weshalb zusätzlich Tranquilizer gegeben werden, deren Nebenwirkungsprofit ebenfalls
problematisch ist. DE-OS 43 42 173 beschreibt die Kombination von Parasympaticolytica
mit -mimetika. Nachteilig an dieser Behandlung ist der hohe Preis dieser Medikamente
und die Notwendigkeit beide Arzneistoffe exakt zu steuern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die prophylaktische Gabe von indirekten
Parasympathikomimetika in einer Dosierung zu ermöglichen, die einen ausreichenden
Schutz gegen phosphororganische Cholinesterasehemmer ohne unerwünschte
Begleiterscheinungen bewirkt. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine
pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin seiner pharmazeutisch akzeptablen
Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, oder einem seiner Derivate. Diese Lösung ist
um so erstaunlicher, als erfindungsgemäß gezeigt werden kann, daß das Desoxypeganin
nicht nur die Schutzwirkung ermöglicht, sondern die unerwünschten Wirkungen des
Parasympathikomimitikums bei diesem Therapiezweck nicht aufweist. Desoxypeganin ist
ein in der westlichen Welt bisher wenig beachtetes Alkaloid einfacher Struktur, das in
seiner Wirkung dem bekannten, aber relativ toxischen Tetrahydroacridin nahesteht, aber
eine vergleichsweise hohe therapeutische Breite aufweist.
Säuren, die zur Salzbindung herangezogen werden können, sind anorganische
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefesäure,
Phosphorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Stearinsäure,
Ölsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Arzneiformen, die Wirkstoffe kontrolliert freisetzen, sind im Stand der Technik bereits
bekannt. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mittels solcher
Formulierungen kann oral oder anderweitig, z. B. parenteral erfolgen.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen zur oralen
Verabreichung sollen kurz beschrieben werden. In einer solchen Formulierung ist der
pharmazeutische Wirkstoff in einer semiperablen Membran eingekapselt, wie z. B. in
Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder einem Laserstrahl wird in das Kapselmaterial
ein winziges Loch gebohrt. Im Magen-Darm-Trakt des Patienten wird durch das
Kapselmaterial Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch
osmotischen Druck in der gewünschten, allmählichen, konstanten und kontrollierten
Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind in den US-Patenten
3 760 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 und 3 987 790 beschrieben.
In diesen Systemen können die pharmazeutischen Wirkstoffe in fester Form oder
absorbiert an Ionenaustauscher-Harzen vorliegen.
Ein anderes System zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird
von Sheth und Leeson im US-Patent 4 137 300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt
eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Desoxypeganin wird gemäß der vorliegenden Erfindung mittels entsprechender
Formulierung auf passende und geeignete Weise verabreicht. Es kann z. B. in Lösung
oder als Suspension verabreicht werden. Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann
wässrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für
Desoxypeganin oder seine Derivate sind z. B. Wasser, Silikonfluid oder Mineralöl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer Formulierung wie vorstehend
beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fließverbesserer zugesetzt werden.
Einige geeignete Fließverbesserer für orale Formulierungen umfassen beispielsweise
Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose und Zucker.
Formulierungen, die zur Applikation von Wirkstoffen in Frage kommen, sind solche, die
eine Depotwirkung des Wirkstoffes gestatten. Hierbei wird die Formulierung als
Injektionslösung auf nicht wässriger Grundlage appliziert. Die möglichen Lösungsmittel
sind dem Fachmann bekannt. Ohne die Erfindung einzuschränken, seien als Beispiele
die vegetabilischen Öle erwähnt, die einzelne Pharmakopöen vorschreiben. Erdnussöl,
Olivenöl, Mandelöl, Sonnenblumenöl, Sojabohnenöl und Sesamöl stehen im
Vordergrund. Rizinusöl zeigt oftmals eine besonders günstige Löslichkeit für
Arzneimittel, daneben sind auch Öle tierischen Ursprungs geeignet.
Die Öle sind physiologisch indifferent und gut verträglich. Voraussetzung hierfür ist, daß
sie besonders gereinigt sind und niedrige Säure- und Peroxidzahlen aufweisen. Da eine
intravenöse Applikation wegen der fehlenden Mischbarkeit mit dem Blutserum nicht
möglich ist und zur Lungenembolie führen kann, ist lediglich ihre Anwendung für
intramuskuläre und subkutane Injektionspräparate möglich. Ölige Lösungen und
Suspensionen verbleiben recht lange am Ort der Applikation (oft bis zu 1 Monat) und
geben die Wirkstoffe protahiert frei.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Gegenüber einer Somanvergiftung an Meerschweinchen wurde die Schutzwirkung von
Pyridostigmin und Physostigmin allein sowie in Kombination mit Scopolamin untersucht.
Jeweils 6 bis 10 Tiere erhielten 24 h vor der Soman-Belastung ein Pyridostigmin (3
cm < 2/kg)- oder Physostigmin-Hautpflaster (1,5 cm < 2/kg). Nach 24stündiger
Anwendung des Physostigmin- Hautpflasters wurden Plasmakonzentrationen von 0,9
+/- 0,3 ng/ml (Mittelwert +/- SEM; n = 4) gemessen. Die Cholinesteraseaktivität im
Gesamtblut war bei Anwendung des grösseren Pyridostigmin-Hautpflasters um 38 +/-
4% gehemmt, bei Anwendung des kleineren Physostigmin-Hautpflasters um 48 +/-
10%. Zur Prüfung der zusätzlichen Schutzwirkung von Scopolamin wurde entweder ein
handelsübliches transdermales therapeutisches System (Scopoderm TM TTS)
angewendet oder den Tieren wurden osmotische Minipumpen (Alzet TM) mit einer
Freisetzungsrate von 9 bis 10 ng Scopolaminhydrobromid pro kg Körpergewicht und
Stunde Subkutan implantiert. Die nach Anwendung des Pyridostigmin- bzw.
Physostigminhautpflasters und Soman-Belastung mit 1,5 LD50 intramuskulär erzielten
Ergebnisse zeigt Tabelle 1.
Die Physostigmin-Vorbehandlung ist nicht nur bei einer Soman- sondern auch bei einer
Sarin-Vergiftung wirksam: Nach transdermaler Physostigmin-Scopoderm TM-TTS-
Vorbehandlung und Belastung mit 1,5 LD50 Sarin überlebten 9 von 10 Meerschweinchen
ohne zusätzliche Postexpositionstherapie.
In einer zusätzlichen Versuchsreihe an Meerschweinchen wurde die Wirksamkeit der
Physostigmin-Vorbehandlung mit und ohne Scopolamin gegenüber Soman bei
zusätzlicher Postexpositionstherapie mit Atropinsulfat sowie Obidoximchlorid anhand
des Wirksamkeitsindex (protective ratio = Quotient aus LD50 mit Behandlung und LD50
ohne Behandlung) ermittelt (Tabelle 2).
Daneben wurde anderen Tieren mittels Infusionspumpe, einem sogenannten Prefusor
system, eine 1%-ige wäßrige Desoxypeganin.HCl Lösung verabreicht.
Vorbehandlung | |
Letalität (24 h) | |
keine | 10/10 |
Pyridostigmin transdermal (3 cm2/kg) | 6/6 |
Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Alzet®-Scopolamin 10 ng kg-1h-1 | 5/6 |
Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) | 6/20 |
Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Alzet®-Scopolamin 9 ng kg-1h-1 | 0/10 |
Physostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Scopoderm®-TTS | 1/10 |
Für die kombinierte Vorbehandlung mit transdermalem Physostigmin und Scopoderm
TM TTS ohne Postexpositionstherapie ergaben sich in Versuchsreihen mit zwei
unterschiedlichen Physostigmin-Formulierungen Wirksamkeitindices von 2,11 (1,71;
2,60) bzw. 2,27 (1,86; 2,79).
Die Pharmakokinetik von transdermal verabreichtem Physostigmin und Scopolamin
wurde an Schweinen untersucht. Innerhalb von 56 h stieg die Plasmakonzentration
auf ein Plateau an, das über 72 h aufrecht erhalten blieb. Für Wirksamkeitsprüfungen
an Schweinen gegenüber intravenöser Soman-Belastung wurden Physostigmin-
Hautpflaster (0,5 cm < 2/kg) verwendet, die nach 48 h zu Plasmakonzentrationen von
1,1 +/- 0,1 ng/ml (16 +/- 3% Hemmung der Cholinesteraseaktivität im Gesamtblut)
führten. Mit Scopoderm TM-TTS wurden Scopolamin-Konzentrationen im Plasma
von 0,18 +/- 0,06 ng/ml (n = 9) nach 24 h erreicht. Gegenüber einer Belastung mit
2,5 LD50 Soman ergaben sich ohne zusätzliche Postexpositionstherapie folgende
Befunde (Tabelle 3)
Schutzwirkung der Physostigmin- bzw. Physostigmin-Scopolamin-Vorbehandlung bei
Schweinen gegenüber einer Belastung mit 2,5 LD50 Soman i. v. ohne zusätzliche
Postexpositionstherapie.
Wurden Schweine nach transdermaler Physostigmin-Scopolamin-Vorbehandlung
nicht mit 2,5 LD50, sondern mit 4 LD50 Soman i. v. belastet und wurde 20 s später eine
Postexpositionstherapie durchgeführt (0,5 mg Atropinsulfat sowie 3 mg
Obidoximchlorid/k Körpergewicht i. m.), überlebten 3 von 5 Tieren, wobei die
überlebenden höhere Physostigmin- und Scopolamin-Konzentrationen aufwiesen als
die Nicht-Überlebenden. Enthielt die Postexpositionstherapie zusätzlich Loprazolam
(0,2 mg/kg i. m.) überlebten alle 5 Tiere, die Erholung war allerdings bei 2 Tieren
unzureichend, was die Nachteile der Benzodiazepingabe exemplarisch darstellt.
Wurde den Tieren Desoxypeganin.HCl als 1%-ige wäßrige Lösung infundiert (5 mg/kg
Körpergewicht/h), überlebten 4 von 5 Tieren sogar cine 4 LD50 i. v.
Die Erholungszeit der Tiere war kürzer als bei denen der Vergleichsbeispiele, was
die Verträglichkeit von Desoxypeganin untertreicht.
Damit sind die Vorteile gegenüber dem Stand der Technik belegt, denn
Desoxypeganin kann ohne zusätzliche Medikamentengabe, etwa Benzodiazepine
oder Sympatholytika, gegeben werden.
Claims (6)
1. Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer
Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer, dadurch
gekennzeichnet, dass diese Desoxypeganin, seine pharmazeutisch akzeptablen
Salze oder Derivate enthält.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
diese in einer Darreichungsform für eine orale Applikation für Desoxypeganin
vorliegt.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
diese in einer Darreichungsform für eine parenterale Applikation für Desoxypeganin
vorliegt.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Darreichungsform vorliegt, die eine
Depotwirkung für Desoxypeganin aufweist.
5. Verwendung von Desoxypeganin, seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen
oder Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Vergiftungen mit phosphororganischen
Cholinesterasehemmern.
6. Verfahren zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphor
organische Cholinesterasehemmer gekennzeichnet durch Verabreichung von
Desoxypeganin, seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Derivaten in
einer wirksamen Menge.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999124951 DE19924951B4 (de) | 1999-05-31 | 1999-05-31 | Verwendung von Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer |
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DE1999124951 DE19924951B4 (de) | 1999-05-31 | 1999-05-31 | Verwendung von Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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DE19924951B4 DE19924951B4 (de) | 2004-02-05 |
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DE (1) | DE19924951B4 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002087553A2 (de) * | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von krankheitserscheinungen des zentralen nervensystems aufgrund von intoxikationen mit psychotropen substanzen |
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1999
- 1999-05-31 DE DE1999124951 patent/DE19924951B4/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Chem. Abstr. 100:132532E * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2002087553A2 (de) * | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von krankheitserscheinungen des zentralen nervensystems aufgrund von intoxikationen mit psychotropen substanzen |
DE10119863A1 (de) * | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung von psychiatrischen oder zerebralen Krankheitserscheinungen |
WO2002087553A3 (de) * | 2001-04-24 | 2003-02-27 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von krankheitserscheinungen des zentralen nervensystems aufgrund von intoxikationen mit psychotropen substanzen |
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DE19924951B4 (de) | 2004-02-05 |
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OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG, 56626 ANDERNACH, |
|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: HF ARZNEIMITTELFORSCHUNG GMBH, 59368 WERNE, DE |
|
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20111201 |